肌萎缩侧索硬化症患者脑部MRI表现异常一例

一、肌萎缩侧索硬化患者头颅MRI的异常表现1例（论文文献综述）

孙晓晗^[1]（2021）在《肌萎缩侧索硬化患者遗传学及生物标志物的研究》文中研究说明第一部分 中国肌萎缩侧索硬化患者DNAJC7基因突变的研究[研究目的]:DNAJC7基因是2020年新发现的肌萎缩侧索硬化（ALS）的致病基因,本研究旨在探讨DNAJC7基因在中国ALS患者中的突变率及临床特点,优化中国ALS患者突变基因筛查的决策。[研究方法]:入组了 2017.8-2019.7就诊于北京协和医院神经科诊断为肯定ALS,拟诊ALS和实验室支持的ALS患者326例,其中散发ALS患者304例,家族ALS患者16例,ALS合并额颞叶痴呆6例,此外,2445名同种族健康对照者也纳入了本研究,用于分析健康人DNAJC7基因的突变率。采用全外显子检测技术（Whole Exome Sequencing,WES）进行基因分析,并使用PCR技术验证WES中发现的变异位点。我们使用gnomeAD及ExAC数据库分析健康人的变异频率,使用PolyPhen2,MutationTaster和SIFT软件预测错义突变的致病性,使用Phylop软件评估变异位点的保守性。我们依据美国遗传学和基因组学会2015年颁布的临床基因检测结果分析指南ACMG准则对每个突变位点进行致病性评级。[研究结果]:经过测序比对,发现DNAJC7基因的2处罕见杂合变异。一名球部起病患者DNAJC7基因的5号外显子上存在一处杂合错义变异c.410A>G,p.K137R,该突变位点在gnomeAD,ExAC数据库以及本地数据库中均不存在,且在哺乳动物中高度保守,MutationTaster,SIFT,Polyphen2软件预测结果分别为致病性,耐受性,及良性变异,p.K137R变异会改变DNAJC7蛋白TPR基序的a螺旋结构,依据ACMG指南标准为临床意义未明的变异（uncertain significant variant,VUS）。还有5名患者DNAJC7基因11号外显子上存在一处杂合错义突变,c.1106A>C,p.N369T。该位点在ExAC数据库中的变异频率为0.016%,ExAC数据库中的变异频率为0.029%,本地数据库中的突变频率为0.65%,MutationTaster,SIFT,Polyphen2软件预测结果分别为致病性,耐受性,及良性,依据ACMG指南标准,为VUS。这6例患者均未合并其他已知的致病突变。[研究结论]:DNAJC7基因不是我国ALS患者中的常见致病基因。我国ALS遗传背景及突变谱系与欧美人群存在较大差异。第二部分 肌萎缩侧索硬化患者基因型和睡眠障碍关系的研究[研究目的]:肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic lateral sclerosis,ALS）是一种具有临床和遗传异质性的神经系统退行性疾病。除了锥体束受损的症状之外,还可以出现其他多系统受损的表现,例如认知功能障碍,行为异常,锥体外系症状等。本研究旨在探讨ALS患者是否存在睡眠障碍,睡眠障碍的特征,以及睡眠障碍与基因型之间的关系。[研究方法]:本研究是一项病例对照研究,纳入了从2018年4月至2020年1月就诊于北京协和医院神经科,依据Awaji标准被诊断为肯定的,拟诊的ALS患者204例,以及206例健康对照者。我们使用匹兹堡睡眠质量指数（Pittsburgh Sleep Quality Index,PSQI）评估ALS患者的睡眠质量,使用埃普沃思嗜睡量表（Epworth sleepiness scale,ESS）评估ALS患者的白日过度嗜睡（excessive daytime sleepiness,EDS）症状,使用快速动眼期睡睡眠行为障碍筛查量表（RBD Screening Questionnaire,RBDSQ）评估是否存在快速动眼期睡眠障碍（Rapid eye movement sleep behavior disorder,RBD）,依据国际不安腿综合征研究组（International Restless Legs Syndrome Study Group,IRLSSG）制定的诊断标准判断ALS患者是否合并不安腿综合征,采用修订版的ALS功能评定量表（Revised ALS Functional Rating Scale,ALSFRS-r）评估ALS患者的疾病严重程度。所有患者均行全外显子基因检测（Whole Exome Sequencing,WES）筛查ALS致病突变,依据基因检测结果将ALS患者分为伴基因突变的ALS患者（genetic ALS）以及不伴基因突变的ALS患者（non-genetic ALS）。[研究结果]:ALS组包括114例男性和90例女性患者,平均发病年龄为53.5±9.9岁,其中FALS 15例,SALS 189例。对照组中包括121例男性和85例女性,平均年龄为53.7±12.7岁。全部ALS患者均完善基因检测,共发现21例ALS致病突变,包括46.6%的家族性ALS（familial amyotrophic lateral sclerosis,FALS）和7.4%的散发性ALS（sporadic amyotrophic lateral sclerosis,SALS）。ALS患者和健康对照者相比:（1）PSQI得分更高[6.0（3.0,10.0）vs 3.5（2.0,5.0）（p<0.01）],多元logistic回归发现ALS患者发生睡眠质量差的概率是健康对照者的4.4倍（OR=4.4,95%CI 2.8 to 7.1;p<0.01）（2）ESS得分更高[6.0（3.0,10.0）vs 4.0（3.0,8.0）（p<0.01）]。多元logistic回归发现ALS患者发生EDS的概率是健康对照者的3.3倍（OR=3.3,95%CI 1.9to 5.9;p<0.01）。（3）ALS与健康对照者相比,更容易合并RLS（11.3%vs 1.0%,p<0.001）,多元logistic回归发现ALS患者发生RLS的概率是健康对照者的 12.7倍（OR=12.7,95%CI 2.9 to 55.8;p<0.01）。睡眠质量差的ALS患者较睡眠质量正常的ALS患者相比:（1）睡眠质量差的ALS患者的疾病严重程度更重[ALSFRS-r 40.0（37.0,42.0）vs 41.0（38.0,43.0）,p=0.017]。（2）睡眠质量差的ALS患者认知功能更差[MMSE 28.0（27.0,29.0）vs 29.0（28.0,30.0）,p<0.01;MoCA 23.0（20.0,26.0）vs 25.0（23.0,27.0）,p<0.01;FAB 15.0（13.0,16.0）vs 16.0（14.0,16.0）,p<0.01]。（3）睡眠质量差的ALS患者更易合并行为异常[FBI 3.0（1.0,7.0）vs 2.0（0.0,4.0）,p<0.01]和焦虑（40.7%vs 17.4%,p<0.01）、抑郁症状（48.3%vs 20.9%,p<0.01）。genetic ALS和non-genetic ALS 相比发现:（1）genetic ALS患者PSQI得分更高[10.0（6.0,14.0）vs 5.0（3.0,9.0）,p<0.01],genetic ALS更易出现夜间睡眠质量差（p=0.015）。（2）Genetic ALS的ESS得分更高[12.0（6.5,14.0）vs 6.0（3.0,9.0）,p<0.001],genetic ALS更易出现EDS（p<0.001）,logistic回归发现genetic ALS发生EDS的风险较non-genetic ALS 患者提高了 5.24 倍（p<0.01）。[研究结论]:ALS患者更易合并多种睡眠障碍,包括白日过度嗜睡,不安腿综合征,夜间睡眠质量差等;且携带突变的ALS患者较未携带突变的ALS患者,睡眠质量更差,更容易出现白日过度嗜睡,提示遗传因素可能是ALS患者睡眠障碍的原因。该研究拓宽了 ALS的基因型表型谱。第三部分肌萎缩侧索硬化患者血清及脑脊液细胞因子的研究[研究目的]:肌萎缩侧索硬化（Amyotrophic lateral sclerosis,ALS）存在促炎因子和抑炎因子的失衡。目前并未发现任何一种细胞因子可以单独地作为一种普遍的生物学标志物,具有良好的敏感性和特异性,能为ALS的诊断和预测预后提供帮助,多种细胞因子联合可能为ALS的诊断和预测预后提供线索。本研究旨在探讨ALS患者1)血清和脑脊液中的多种细胞因子的水平;2)多因子联合在ALS的诊断作用;3)多种炎症因子与病程,起病部位,ALSFRS-r得分,疾病进展速度,ECAS等多种临床特征之间的关系;4)纵向比较ALS血清细胞因子的变化。[研究方法]:本研究是一项前瞻性的,病例对照,随访研究。纳入了 141例慢性进行性的肢体无力,僵硬,或吞咽困难,声音嘶哑的患者。对其进行详细的问诊、神经系统查体,随后依据患者的病情,完善肌电图,腰椎穿刺,抗核抗体谱,颈椎MRI、腰椎MRI,基因检测等多项辅助检查,并随访观察患者病情的变化。141例患者均完善了静脉采血和腰椎穿刺,具有成对的血清和脑脊液标本,且腰穿和静脉采血的间隔时间<3天。最终,依据Awaji诊断标准,有81例患者被诊断运动神经元病。其余的60例患者经过查体、辅助检查、随访后,排除了 ALS的诊断,为ALS-mimic。这60例患者又依据是否有炎症反应参与疾病过程进一步分成了 2组:炎症介导组（n=31例）,和非炎症介导组（n=29例）。炎症介导组包括:慢性炎性脱髓鞘性多发性神经根神经病,多灶运动神经病,MUSK抗体阳性重症肌无力等;非炎症介导组包括:脊肌萎缩症,平山病,遗传性痉挛性截瘫,肾上腺脑白质营养不良等。此外,本研究还通过志愿者招募的方法纳入了 24例35-65岁的健康对照者。出于伦理的考虑,仅采集了这24例健康人的血清,并未进行腰椎穿刺留取脑脊液。所有ALS患者均登记进入北京协和医院ALS临床研究数据库注册系统。样本检测使用Bio-Plex 48因子试剂盒,其特点为将流式检测技术与芯片技术有机结合,为一项多因子检测技术。[研究结果]:1)四组血清细胞因子水平的比较ALS组中有26个血清细胞因子水平高于健康人,分别为:CTACK,basic FGF,G-CSF,GRO-α,HGF,IFN-α2,IL-1β,IL-1ra,IL-2Rα,IL-4,IL-6,IL-8,IL-13,IL-16,IL-17,MCP-1,MIF,MIP-1α,MIP-1β,RANTES,SCF,SCGF-β,SDF-1α,TNF-α,TRAIL,β-NGF。炎症介导的ALS-mimic组中有30个血清细胞因子的水平高于健康人,分别为:CTACK,basic FGF,G-CSF,GRO-α,HGF,IFN-α2,IFN-y,IL-1 β,IL-1ra,IL-2Rα,IL-4,IL-6,IL-8,IL-12（p70）,IL-13,IL-16,IL-17,IL-18,LIF,MCP-1,MIF,MIP-1α,MIP-1β,β-NGF,RANTES,SCF,SCGF-β,SDF-1α,TNF-α,TRAIL。非炎症介导的ALS-mimic组中有20个细胞因子的水平高于健康人,分别为:CTACK,basic FGF,G-CSF,HGF,IFN-α2,IL-1ra,IL-2Rα,IL-4,IL-8,IL-16,IL-17,MCP-1,MIF,MIP-1α,β-NGF,RANTES,SCGF-β,SDF-1α,TNF-α,TRAIL。炎症组血清中有7个细胞因子水平高于非炎组,分别为:Eotaxin,IL-1β,IL-7,IL-9,IL-13,IP-10,PDGF-BB。此外,ALS患者血清中IL-9的水平高于非炎症组（p=0.03）。而ALS组和炎症组相比,细胞因子水平没有明显差异。2)三组脑脊液细胞因子水平的比较ALS患者脑脊液中有9个细胞因子水平高于炎症组,分别为:CTACK,HGF,IL-2Rα,IL-9,IL-13,IL-16,MIP-1β,TNF-α,TNF-β。ALS患者脑脊液中有3个细胞因子水平高于非炎组,分别为:IL-4,IL-9,LIF。此外,炎症组患者脑脊液中TNF-β的水平高于非炎症组（p=0.028）。炎症组患者脑脊液中有3个细胞因子水平低于非炎组,分别为:CTACK,IFN-γ,MCP-1。3)脑脊液细胞因子的诊断效果鉴别ALS与炎症介导ALS-mimic:CTACK、HGF、TNF-β这3个因子联合诊断的灵敏度为93.8%,特异度为58.6%,阳性预测值为83.2%,阴性预测值为66.7%,阳性似然比为1.89,阴性似然比为0.17,AUC为0.72（0.59,0.86）。鉴别ALS与非炎症介导ALS-mimic:IL-4,IL-9,LIF这3个因子联合诊断的灵敏度为81.5%,特异度为65.5%,阳性预测值为86.8%,阴性预测值为55.9%,阳性似然比为1.69,阴性似然比为0.26,AUC为0.71（0.58,0.83）。综上,多因子联合诊断的诊断价值较差。4)基线细胞因子水平与临床特征之间的相关性脑脊液IL-6水平与病程呈正相关（p=0.009）,脑脊液MIG水平与病程也成正相关（p=0.038）。基线进展快组与基线进展慢组相比,进展快组的血清RANTES水平明显高于进展慢组;而进展慢组的脑脊液M-CSF,脑脊液SCGF-β水平明显高于进展快组。随访进展快组和随访进展慢组相比,随访进展快组的脑脊液Eotaxin明显高于随访进展慢组。此外,血清IL-7,血清TRAIL和脑脊液MIG与认知功能评分ECAS呈负相关。5)血清细胞因子水平的纵向比较与基线炎性因子水平相比较,随访血清SCF,SDF-1α,TNF-α水平明显下降。其余血清炎症因子并无明显改变。各细胞因子的变化（△Cytokine）与基线ALSFRS-r,随访ALSFRS-r,△ALSFRS-r,病程,DPR均无明显相关性。[研究结论]:本研究发现ALS患者存在多种细胞因子水平的改变,虽然这些细胞因子对ALS的诊断效果欠佳,但是多种因子与ALS的病程,疾病进展速度,认知功能有关。

李芳君^[2]（2020）在《CNTN4基因多态性对肌萎缩侧索硬化患者脑功能和结构的影响》文中研究说明背景:肌萎缩侧索硬化（ALS）是一种累及大脑皮层运动神经元、脊髓前角细胞及脑干运动神经核的进行性神经系统退行性疾病。主要表现为选择性上、下运动神经元丢失,进行性肌肉萎缩、肌无力及锥体束征。随着分子生物学的高速发展,发现有多个基因与ALS发病有关,而其中接触蛋白4（CNTN4）基因编码的蛋白可能在神经系统发育的轴突连接形成中发挥作用,调节神经元网络的形成和可塑性。课题组前期研究发现中国大陆汉族人口中CNTN4 rs2619566位点小C等位基因（CC+CT）可增加ALS风险。随着静息态功能磁共振（rs-f MRI）及扩散张量成像（DTI）等磁共振成像技术的发展,已有不少研究对ALS患者运动网络进行功能连接和结构连接进行分析,来探讨患者运动网络的内源性功能连接及结构连接的改变特点。随着研究技术的进步,人脑结构和功能的脑成像可以作为表型来分析基因对个体的影响,本研究主要探索CNTN4 rs2619566基因多态性对ALS患者脑结构和功能影响,为ALS的基因影像学研究提供初步证据。目的:探讨CNTN4 rs2619566基因多态性对ALS患者脑结构和功能影响模式。方法:本研究对ALS患者和正常对照组受试者根据CNTN4 rs2619566基因多态性进行分组,通过基于体素的形态学测量（VBM）技术,扩散张量成像DTI技术基于体素的分析法（VBA）、基于纤维束示踪的空间统计方法（TBSS）,静息态脑功能磁共振成像（rs-f MRI）使用低频振幅（ALFF）算法以及独立成分分析（ICA）技术,对CNTN4 rs2619566基因多态性影响脑灰质体积、白质纤维束完整性、大脑功能网络自发活动以及各静息态网络的结构和功能进行研究,综合以上研究结果,阐述CNTN4 rs2619566基因多态性对大脑结构和功能网络影响的神经机制。结果:（1）ALS组CNTN4 rs2619566 CC+CT基因型和TT基因型的临床资料进行统计学分析,在起病年龄、病程、ALS功能等级量表（ALSFRS）评分、起病部位上无统计学差异（p>0.05）。（2）ALS组CNTN4 rs2619566 CC+CT基因型右侧海马旁回和双侧上纵束外部核团灰质体积降低,且双侧上纵束外部核团灰质密度降低与ALSFRS评分呈正相关。（3）CNTN4 rs2619566 CC+CT基因型ALS组与健康对照（HC）组比较,VBA和TBSS两种方法均可见双侧皮质脊髓束、双侧上纵束脑区各向异性分数（FA）下降,VBA法可见双侧皮质脊髓束的平均扩散率（MD）增高,TBSS法可见双侧上纵束MD增高;而两种方法CNTN4 rs2619566 TT基因型ALS组较HC组均未发现显着FA值和MD改变脑区,两种分析方法均可发现ALS组胼胝体体部的FA值降低和MD值增高。（4）ALS患者组与HC比较,低频振幅比率（f ALFF）值升高区域主要集中于左额中回,降低主要集中在双侧舌回/距状回（即双侧初级视觉皮层、次级视觉皮层和联合视觉皮层）,CNTN4 rs2619566 CC+CT基因型ALS组与HC组比较,f ALFF值降低区域主要集中于右侧初级视觉皮层。（5）ALS组CNTN4 rs2619566 CC+CT基因型右侧中央前回功能连接降低,提示该基因型可能导致感觉运动网络（SMN）的运动初级皮质功能连接降低,而在右侧豆状核、左侧额中回功能连接增高,且右侧豆状核的功能连接和ALSFRS呈正相关;CNTN4 rs2619566 CC+CT基因型ALS组与HC组比较,发现其默认网络（DMN）功能连接无显着变化,而CNTN4基因和疾病交互作用区双侧扣带回后部/楔前叶功能连接增加,可能是其默认网络活动代偿性增加;双侧执行网络（ECN）研究发现ALS组与HC比较,右前扣带、左额中回功能连接增强,CNTN4 rs2619566 CC+CT基因型ALS组与HC组比较,右顶下小叶、左额中回功能连接增强,且左额中回的功能连接和ALSFRS呈正相关。结论:（1）ALS组CNTN4 rs2619566 CC+CT基因型的右侧海马旁回和双侧上纵束外部核团灰质体积降低,可能影响ALS患者边缘系统功能如记忆、定向等功能,并且可能影响上纵束的完整性进而影响与之相关的运动调节、工作记忆、空间注意等功能。（2）ALS患者有双侧皮质脊髓束、双侧上纵束、胼胝体体部异常,CNTN4rs2619566 CC+CT基因型可能是此类上纵束和胼胝体体部白质纤维损伤的重要危险因素,也是导致运动外症状可能机制之一（3）ALS组CNTN4 rs2619566 CC+CT基因型与右侧视觉皮层神经元活性下降存在关联,结合CNTN4的与视觉通路相关功能也许可解释ALS伴随的视觉皮层功能和结构损害。（4）ALS组CNTN4 rs2619566基因多态性在静息态网络中SMN、DMN以及ECN有显着差异的变化,而显着网络（SN）、视觉网络（VN）无显着变化。CNTN4 rs2619566 CC+CT基因型可能参与运动执行功能,并可成为一种有效的观测指标,而在执行网络中可能在代偿机制中发挥重要作用。

武霞^[3]（2020）在《头晕的病因调查及5-HTR6基因多态性与前庭性偏头痛的相关性研究》文中进行了进一步梳理第一部分 神经内科头晕病因的临床调查目的:总结神经内科头晕症候病因的临床特点,明确病因分类、病因分层的特点,以期为当前头晕症候精准诊治提供参考。方法:1.选择2015年6月1日～2017年5月31日在中国人民解放军总医院第六医学中心神经内科住院及某专家团队门诊诊治的头晕患者,共纳入1532例符合纳排标准的患者。依据目前国际公认的疾病诊断标准、相关指南、专家共识,采用统一的头晕症候临床研究调查表,对入选病例进行调查、体检、诊断分类。2.对所得数据采用SPSS 20.0统计软件处理,总结本组资料临床特征、病因构成比及病因分层特点。结果:1.本次调查有关该项研究的纳入患者共1532例,年龄9岁～91岁,平均年龄（53.78±14.05）岁。男女性别比例为1:1.65（男性578例,女性954例）;其中,<20岁组中男性多于女性,其余各组均为女性患者占比较大。2.按患者年龄来分层:头晕就诊的高峰年龄段为50岁～59岁,其次为40岁～49岁和60岁～69岁年龄段。40岁以上患者为头晕症候就诊的主力军,占比达83.55%。患者例数、百分比依次为:<20岁组13例（0.85%）、20岁～29岁组64例（4.18%）、30岁～39岁组175例（11.42%）、40岁～49岁组307 例（20.04%）、50 岁～59 岁组 338 例（22.06%）、60 岁～69 岁组 306 例（19.97%）、70 岁～79 岁组 208 例（13.58%）、≥80 岁组 121 例（7.90%）。3.通过对不同性别患者的年龄分布对比,整体结果显示不同性别头晕患者的年龄分布存在差异（χ2=15.38,P=0.032）,其中男性以60岁～69岁年龄段的患者居多,女性以50岁～59岁年龄段的患者居多。4.本研究整体上按疾病归属分为前庭系统周围性头晕、前庭系统中枢性头晕、非前庭系统性头晕和不明病因性头晕4大类。其中（1）前庭系统周围性头晕最常见,为588例（38.38%）,按例数多少排位具体包括:良性阵发性位置性眩晕（BPPV）445例（29.05%）、前庭神经炎61例（3.98%）、梅尼埃病50例（3.26%）、伴眩晕的突发性聋26例（1.70%）、前庭阵发症4例（0.26%）、Hunt综合征1例（0.07%）、听神经瘤1例（0.07%）;（2）前庭系统中枢性头晕共523例（34.14%）,具体包括:前庭性偏头痛（VM）239例（15.60%）、后循环缺血（PCI）123例（8.03%）、伴眩晕的偏头痛33例（2.15%）、脑出血16例（1.04%）、帕金森综合征15例（0.98%）、癫痫8例（0.52%）、阿尔茨海默病8例（0.52%）、多系统萎缩（MSA）8例（0.52%）、肌萎缩侧索硬化7例（0.46%）、锁骨下动脉盗血综合征7例（0.46%）、晕厥前状态6例（0.39%）、蛛网膜下腔出血6例（0.39%）、副肿瘤综合征6例（0.39%）、特发性震颤5例（0.33%）、遗传性共济失调5例（0.33%）、脱髓鞘病5例（0.33%）、胼胝体压部综合征4例（0.26%）、脑转移癌3例（0.20%）、克雅氏病2例（0.13%）、多颅神经炎2例（0.13%）、脊髓空洞症2例（0.13%）、脑干脑炎2例（0.13%）、室管膜瘤2例（0.13%）、Wernike脑病2例（0.13%）、原发性中枢神经系统淋巴瘤2例（0.13%）、颅颈交界畸形2例（0.13%）、良性颅高压1例（0.07%）、FFI1例（0.07%）、基底动脉延长扩张症1例（0.07%）;（3）非前庭系统性头晕共375例（占24.48%）,具体包括:持续性姿势-知觉性头晕（PPPD）共273例（17.82%）、心血管病性头晕53例（3.46%）、药源性23例（1.50%）、CO中毒4例（0.26%）、贫血3例（0.20%）、其他病因19例（1.24%）;（4）不明病因头晕症候46例（3.00%）。5.按年龄分层进行病因分析:除≥80岁组外,其余各组中BPPV均位居头晕首位病因,而≥80岁组中PCI成为头晕首位病因。各年龄段的头晕病因构成比例有自身的特点。不同年龄段的病因例数排在前4位由高至低分别为:<20岁组,为BPPV 7例、伴眩晕的偏头痛4例、VM 1例、不明病因者1例;20岁～29岁组,为BPPV 16例、PPPD 13例、伴眩晕的偏头痛12例、VM 8例;30岁～39岁组,为BPPV 38例、PPPD 34例、VM 23例、MD 19例;40岁～49岁组,为BPPV 70例、PPPD 64例、VM 60例、MD和VN并列第4位,为24例;50岁～59岁组,为BPPV 92例、PPPD 80例、VM 67例、PCI 12例;60岁～69岁组,为BPPV 108例、PPPD 53例、VM 38例、PCI 27例;70岁～79岁组,为BPPV 80例、PCI 35例、PPPD 26例、VM 23例;≥80岁组,为PCI 43例、BPPV 34例、心血管病性头晕21例、VM 19例。因PCI、心血管病性、药源性、帕金森综合征等病因而就诊的例数,均存在随年龄增大而增长的趋势;其中,帕金森综合征、伴眩晕的突发性聋、药源性、SAH、MSA、AD、心血管病性头晕、副肿瘤综合征等在50岁之前较为少见,MD、伴眩晕的偏头痛在60岁以后较为少见。6.按性别分层进行病因分析:BPPV、PPPD、VM、PCI、心血管病性头晕及伴眩晕的偏头痛这6种病因的性别构成比差异均有统计学意义（χ2=5.334,P=0.019;χ2=17.073,P<0.001;χ2=4.857,P=0.029;χ2=42.463,P<0.001;χ2=18.727,P<0.001;χ2=3.916,P=0.043）。其中,由 BPPV、PPPD、VM 以及伴眩晕的偏头痛引起的头晕就诊比例以女性偏高,PCI、心血管病性头晕以男性居多。7.对排名前6位的常见病因（BPPV、PPPD、VM、PCI、VN、心血管病性头晕）按年龄分层逐一分析,发现不同病因的年龄分布各有其特点。BPPV在各年龄组均有发病,在<80岁的各组中,始终位居头晕的首位病因,其发病高峰年龄段处于60岁～69岁、50岁～59岁这两个年龄段。PPPD在20岁以上均有发病,在20岁～69岁的各组间,均处于头晕的第二位病因。VM在各年龄组中均有发病,在30岁～69岁各年龄组中居头晕病因的第三位,70岁以上人群中排位第四。PPPD和VM的发病高峰年龄段均处于50岁～59岁、40岁～49岁这两个年龄段。PCI和心血管病性头晕的发病分别见于30岁以上、40岁以上组中,且就诊的例数均存在随年龄增大而增长的趋势,在≥80岁组中分别位居头晕病因的第一、第三位。VN主要在20岁～69岁之间发病,在20岁～49岁3个年龄组中位居第四位病因,在50岁～69岁这2个年龄组中病因排位上升至第五位,其发病高峰年龄段处于40岁～49岁年龄段。8.患者就诊次数情况:首次就诊者385例（25.13%）,就诊2～3次者92例（6.01%）,就诊次数>3次者1055例（68.86%）,初诊:复诊=1:2.98。9.既往诊断及自我诊断情况:脑供血不足/椎基底动脉供血不足338例（22.06%）、颈椎病/颈性眩晕276例（18.02%）、血管狭窄/斑块183例（11.95%）、233 例（15.21%）不清楚、其他 502 例（32.77%）。结论:1.前庭系统周围性病症在头晕病因中最为常见,其中的BPPV位于整体头晕病因的首位。前庭系统中枢性病症位居第二,其中包括两大常见病因,即VM和PCI,在整体病因排位中居第三、第四位。PPPD属于非前庭系统性头晕病症,在整体病因中位居第二,其发病率高、诊出率低,亟待关注。2.相当数量的中枢神经系统疑难、少见病是以头晕为首发症状,病种繁杂,需加强认识、总结甄别。3.头晕就诊的高峰年龄段为50岁～59岁,其次为40岁～49岁和60岁～69岁年龄段。60岁～69岁的男性和50岁～59岁的女性是头晕的主要发病群体。各年龄段的头晕病因构成比例各有特点。除≥80岁组外,其余各组中BPPV均位居头晕首位病因,而≥80岁组中PCI成为头晕首位病因。4.头晕症候整体以女性多见。6种头晕病因性别差异突出。BPPV、PPPD、VM以及伴眩晕的偏头痛引起的头晕症候以女性为主,PCI、心血管病性头晕以男性居多。5.头晕是神经内科门诊反复就诊的重要症候。医患对“脑供血不足”、“颈性眩晕”存在认识误区的现象较为普遍。第二部分5-HTR6基因多态性与前庭性偏头痛的相关性研究目的:了解VM患者5-HT水平、评估其前庭功能状态,探讨5-HTR6基因多态性与VM之间的相关性,以期为VM的遗传多态性研究提供理论依据。方法:1.选择2016年1月1 日～2018年1月1日在中国人民解放军总医院第六医学中心神经内科符合纳排标准的92例确定的VM患者作为病例组,选取院内同期100名健康体检者作为对照组,收集两组一般临床资料;2.方法:进行（1）5-HT浓度检测:采用高效液相色谱仪（Gilson公司）测定血浆5-HT浓度;（2）前庭功能检测:包括冷热试验（<0.025Hz）、摇头试验（1～2Hz）、前庭自旋转试验（2～6Hz）;（3）选取基因多态性位点:利用美国NCBI网站平台（http://www.ncbi.nlm.nih.gov/）查找到5-HTR6基因的DNA全序列,通过Haploview软件进行成对标签法筛选,之后通过标签SNPs筛选软件Tagger选出了 5-HTR6基因内的rs770963777（C/T）多态性位点进行研究;（4）血液DNA的提取:按照全血基因组DNA提取试剂盒（BioTeke公司）的操作说明进行提取;（5）测定DNA浓度:使用美谷公司的SpectraMax QuickDrop超微量核酸分析仪对DNA浓度进行测定;（6）进行单核苷酸多态性（SNP）基因分型:使用美国 Thermo Fisher Scientific 公司的 TaqMan single nucleotide polymorphism（SNP）genotyping assay kit 进行基因分型检测,得到分型结果;3.采用SPSS20.0统计软件对数据进行统计学分析。结果:1.VM组和对照组间5-HT水平的比较发现,VM组5-HT水平低于对照组,t=3.831,P=0.037,有统计学意义（P<0.05）。2.VM组和对照组前庭功能检测结果比较,显示两组的冷热试验异常率分别为36.96%、5.00%,χ2=30.231,P=0.000;摇头试验异常率分别为61.96%、2.00%,χ2=80.920,P=0.000;前庭自旋转试验异常率分别为25.00%、2.00%,χ2=22.381,P=0.000。VM组冷热试验、摇头试验、前庭自旋转试验异常率明显高于对照组（P<0.01）,有统计学意义。3.遗传平衡检验:VM组和对照组的5-HTR6基因多态性位点的3种基因型的实际频率和理论频率进行χ2检验,结果显示VM组χ2=0.29,P=0.86,对照组χ2=1.49,P=0.48,两组5-HTR6 rs770963777基因型的分布频率均符合Hardy-Weinberg平衡定律（P>0.05）,具有可比性。4.VM组和对照组5-HTR6基因rs770963777位点三种不同的基因型分布频率进行比较,结果显示VM组CC、CT和TT基因型的分布频率分别为63.04%、31.52%和 5.44%,对照组分别为 45.00%、48.00%和 7.00%,VM 组中 CC 基因型分布频率明显高于对照组（χ2=6.340,P=0.042）,差异有统计学意义（P<0.05）。5.VM组和对照组5-HTR6基因rs770963777位点等位基因分布频率进行比较,结果显示VM组C、T等位基因的分布频率分别为78.80%、21.20%,对照组分别为69.00%、31.00%,VM组中C等位基因的分布频率明显高于对照组（χ2=4.752,P=0.029）,差异有统计学意义（P<0.05）。结论:1.低水平的5-HT与VM发生相关,它可能成为VM临床诊断、监测药物反应以及观察疾病的预后和进展的有效指标。2.VM患者同时存在中枢和周围性前庭功能障碍,联合针对不同频率的前庭功能检查技术可提高VM的临床检出率。3.5-HTR6基因rs770963777位点多态性与VM的发生相关,CC基因型显着增加了VM的发病风险。

马红蕊,王锁彬,王芬,龚敏,张清媛,宋士娜,张娜,王刚,林华^[4]（2020）在《ANXA11基因突变的额颞叶痴呆一例并文献复习》文中提出目的报道1例以对视交流时不能抑制的大笑为主要表现的额颞叶痴呆（FTD）患者的临床表现和基因特点。方法分析1例2019年10月18日就诊于首都医科大学宣武医院的FTD患者的临床表现、影像学特征,收集患者脑脊液、正电子发射断层摄影术-电子计算机体层扫描（PET-CT）、单光子发射计算机断层扫描等检查资料,并对患者血液标本进行FTD相关基因检测。结果该患者为66岁女性,隐袭起病,症状逐渐进展,突出表现为与人对视交流时难以控制的大笑,有幼稚、固执等性格变化,有兴趣丧失、易激动等情绪变化,同时有轻微行动迟缓、语速变慢、言语含混等运动及语言障碍。头颅磁共振成像示双侧额颞叶、双侧海马萎缩;PET-CT脑代谢显像示双侧额顶颞叶、海马、枕叶代谢不同程度减低,右侧为着。最终诊断为行为变异型FTD。额颞叶相关基因检测发现该患者存在肌萎缩侧索硬化（ALS）致病基因ANXA11基因c.107C>G （p.P36R）突变。结论这是第1例在单纯FTD中发现ALS致病基因ANXA11基因杂合突变的病例,提示ANXA11基因有可能在FTD发病机制中具有重要意义,也进一步支持ALS与FTD为谱系疾病的学说。

陈文志^[5]（2020）在《96例中国大陆汉族特发性肌萎缩侧索硬化的临床资料分析及文献复习》文中提出目的:回顾性研究已确诊ALS患者病例,分析、归纳其临床、电生理资料和其他辅助检查结果的特点,强化临床工作者对ALS的认识和早期诊断能力,促使ALS患者的早发现、早诊断、早治疗。方法:筛选符合修订版El Escorial诊断标准,并于2017.01.01-2020.02.07期间在南昌大学第一附属医院住院的ALS患者,对所有病例回顾分析,记录患者病史信息、神经电生理检查结果及其他相关辅助检查结果,用SPSS26对采集数据进行统计分析。结果:96例ALS患者中男性61例,女性35例,性别比为2.1:1;平均发病年龄为57.26±11.8;男性平均年龄为56.98±11.45;女性平均年龄为57.74±12.54;男女发病年龄差异无统计学意义（t检验α=0.05,P=0.763）。96例患者中吸烟者有20例,饮酒者13例,吸烟、饮酒者11例。96例患者中1例有运动神经元病家族史,1例有糖尿病家族史。53人有既往史,既往史中合并外科疾病最多为骨折及骨折手术（30%）,其次为颈椎手术者（13%）,合并内科疾病最多的为高血压（31%）,其次为糖尿病（8%）。未见明显急性起病患者,亚急性起病（3个月内）患者10例（10.4%）;绝大多数患者起病方式为慢性起病,合计86例（89.6%）。就诊时最短病程1个月,最长者病程达180月。M50（P25,P75）为12月（6月,12月）。70例患者表现为单一部位（颈髓、延髓、腰骶髓、胸髓）受累起病,占所有拟诊及确诊患者的73%,单部位起病患者中以33例颈髓起病者最多,占所有患者的34%,其次为20例延髓起病（21%）和16例腰骶髓起病（17%）者,胸髓起病者只有1例,占比1%。在ALS患者症状描述中频次前五的分别是:乏力（23%）;舌肌萎缩、肌肉萎缩（19%）;言语含糊、言语不清（7%）;饮水、饮食呛咳（6%）;肉跳（6%）。阳性体征描述中出现频次前五的分别是:肌萎缩（22%）;肌力减退（16%）;腱反射亢进（8%）;霍夫曼征阳性（7%）;构音不清、构音障碍（6%）。共有22例快进展型ALS患者（23%）,74例慢进展型ALS患者（77%）。ALSFRS-R评分中位数分值M50（P25,P75）为44分（42分,46分）;ALSFRS-R评分平均分为42±7分。604条运动神经传导速度检查结果中正中神经、腓总神经、胫神经、尺神经、桡神经、腋神经、股神经、肌皮神经、面神经、冈上神经运动神经整体异常率分别为76.20%、51.80%、43.90%、51.60%、78.60%、52.40%、34.2%、53.10%、75%、100%。正中神经CMAP平均波幅为5.1±4.1mV,尺神经CAMP平均波幅为9.2±6.8mV,尺神经CMAP波幅明显大于正中神经（t=1.979,P=0.004）.与此类似的胫神经CMAP平均波幅（16.2±7.9mV）明显大于腓总神经CMAP平均波幅（6.5±3.3mV）（t=1.981 p=0.000）。346条感觉神经传导速度异常率分别为正中神经38.5%,腓浅神经33.90%,尺神经53.80%,桡神经50%。13例RNES结果中只有1例（8%）患者右侧面神经波幅呈递减现象。108条正中神经F波平均潜伏期为24.6±3.9ms,F波异常率为73.6%;24条尺神经平均潜伏期为23.6±3.2ms.F波异常率为60.9%。106条胫神经H反射平均潜伏期为31.2±7.8ms。H反射异常率为49%。合计有309块肌肉存在静息状态纤颤、正相电位;轻收缩时MUAP时限增宽、波幅增高;大力收缩时呈单纯相、混合相、病理干扰相等神经源性损害;有3块肌肉检测结果示轻收缩时MUAP时限缩窄、波幅降低,呈肌源性损害;余肌肉检测结果示静息状态未见明显纤颤正相电位;轻收缩时波幅、时限大致正常;大力收缩时呈干扰相,未见明显肌源性、神经源性损害。其他相关影像学检查、实验室检查结果存在一定差异,但整体无特异性。结论:1.ALS好发于40-70岁的中老年人群,男性稍多于女性。2.ALS多单一部位受累起病,其中又以颈髓受累所致上肢乏力、肌萎缩最常见,其次为延髓、腰骶髓部位起病。3.ALS患者累及部位通常邻近起病部位,呈连续型,但部分从起病部位跳跃性累及其他部位。4.少数ALS患者可出现感觉异常,对出现感觉异常的ALS患者需慎重对待,并做好长期随访。5.神经电生理检查在ALS患者诊断中具有重要作用,运动神经传导项目中常见的异常结果依次为CMAP波幅降低,传导速度减慢,潜伏期延长;异常针极肌电图则多表现为广泛的神经源性损害,具体为静息时的异常自发电位、轻收缩状态时MUAP时限增宽、波幅增高,以及大力收缩时募集相出现单纯相。

朱泽宇^[6]（2020）在《150个遗传性痉挛性截瘫家系的临床及遗传学研究》文中提出目的:遗传性痉挛性截瘫（hereditary spastic paraparesis,HSP）是一组具显着异质性的疾病,以下肢痉挛无力为特征,复杂型患者可伴认知障碍、共济失调、视神经萎缩和听力减退等症状。HSP可呈常染色体显性遗传、常染色体隐性遗传及X连锁遗传,随着测序技术的不断发展,越来越多的基因证实与HSP相关。此外,对于部分罕见亚型,由于病例数的限制,对其了解仍不深入。因此,本研究拟对所招募临床诊断为HSP的家系进行遗传学分析,以总结分析中国HSP人群临床及遗传学特征,并对罕见亚型进行功能学研究,探讨罕见亚型突变相关致病机制。方法:通过全外显子测序（whole-exome sequencing,WES）合并Sanger测序的方法对HSP患者进行遗传学分析。对已知致病基因未检出可疑致病突变的患者,采用多重连接探针扩增技术（multiplex ligation-dependent probe amplification,MLPA）补充检测。对于本研究罕见亚型致病基因（RTN2和CAPN1）携带的突变,使用免疫荧光分析其所造成功能的改变。使用Minigene技术检测ERLIN1剪接位点突变对剪接是否造成影响。结果:本队列共招募150名HSP先证者,包括93名男性和57名女性。平均发病年龄为25.46±15.66岁,平均病程12.47±10.15年。110名（73.3%）患者为单纯型,40名（26.7%）患者为复杂型,复杂型患者伴随症状中,构音障碍最为常见,此外部分患者可存认知障碍、共济失调、肌萎缩、震颤、发育迟缓、视觉症状、周围神经病、癫痫和饮水呛咳表现。77名（51.3%）患者存家族史,其中显性遗传最为多见（n=50）。本研究共发现17个HSP亚型,以SPG4（SPAST）,SPG3A（ATL1）和SPG1 1（SPG11）最为多见。免疫荧光提示截短RTN2和CAPN1蛋白亚细胞定位改变,RTN2蛋白弥漫分布于胞质,CAPN1蛋白于核周异常聚集。Minigene证实ERLIN1截短变异（c.504+1G>A）可致7号外显子完全缺失。结论:通过全外显子测序合并MLPA检测,共73名（49%）先证者于已知相关基因检出致病/可能致病突变,其中13名（9%）为重排变异。94%的常染色体显性遗传性痉挛性截瘫（autosomal dominant hereditary spastic paraplegia,AD-HSP）和 70%的常染色体隐性遗传性痉挛性截瘫（autosomal recessive hereditary spastic paraplegia,AR-HSP）患者呈单纯型表现。RTN2突变可致SPG12,截至目前,共2个显性家系和2个散发SPG12患者报道,本研究首次报道来自中国的SPG12病例。该患者携带移码突变,导致保守RHD结构域缺乏,与内质网的共定位破坏,提示突变体可能通过单倍体剂量不足致病。是否截短突变可造成毒性增加,仍需进一步实验验证。ERLIN1为SPG62致病基因,目前仅三例家系报道,本研究首次报道中国SPG62患者,携带纯合剪接位点变异。该变异可致7号外显子完全缺失,进而造成编码蛋白保守PHB结构域破坏。钙激活中性蛋白酶（calpains）由CAPN1基因编码,属于钙离子依赖性蛋白水解酶家族,与突触可塑性、轴突成熟和维持相关,突变可致SPG76。本队列检出一例患者携带CAPN1移码变异,该变异可使蛋白提前终止,该蛋白家族保守PEF结构域破坏。免疫荧光示突变蛋白于核周异常聚集,与微管的共定位破坏,影响calpain-1与微管的互作。本研究对中国HSP患者临床特征进行归纳总结,拓展了突变谱,有助于提高临床诊断效率。对于罕见亚型进一步利用功能学实验分析突变致病性,有利于该亚型致病机制的探索,对后续个性化治疗的探究具有指导意义。

张冬^[7]（2020）在《ALS与运动轴索神经病患者的临床电生理研究》文中研究说明第一部分 ALS患者神经肌肉接头功能的临床电生理研究研究背景与目的肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis,ALS）是一种主要累及大脑皮质、脑干和脊髓运动神经元（motor neuron,MN）的快速进展性神经系统变性疾病,以进行性肌肉无力萎缩、延髓麻痹和锥体束征为主要临床表现。ALS中MN的凋亡机制仍不明确,氧化应激和线粒体功能障碍在ALS发病中起重要作用。研究表明,神经肌肉接头（neuromuscular junction,NMJ）包含丰富的线粒体,对氧化应激不耐受,且在ALS动物模型中发现了 NMJ存在原发功能异常。一方面NMJ功能障碍导致部分骨骼肌源性的神经营养因子产生及运输障碍,另一方面NMJ产生的氧化应激产物可通过逆向轴浆运输到达脊髓MN,因此NMJ异常可能引起或加重脊髓MN凋亡,在ALS的发病过程中产生至关重要的作用,即MN凋亡的逆死性学说。重复神经电刺激（repetitive nerve stimulation,RNS）是临床上评估患者NMJ功能的常用的电生理检测方法。以往研究表明部分ALS患者的低频RNS（low frequency RNS,LF-RNS）表现为衰减状态,然而不同研究由于应用不同频率、不同测量方式以及不同的阳性标准,对于衰减的程度、衰减的分布以及衰减的模式结果不一致,衰减与临床进展情况是否相关结果亦不一致。对于LF-RNS的衰减在ALS中与其他下运动神经元综合征（lower motor neuron syndrome,LMNS）相比是否具有特异性,相关研究较少。手部骨骼肌萎缩是ALS非常重要的临床表现,且可表现为特征性的分裂手现象,即虽同为C8-T1水平支配的骨骼肌,大鱼际肌及背侧第一骨间肌（first dorsal interosseous,FDI）无力萎缩较手部小鱼际肌无力萎缩显着,分裂手现象见于半数以上的ALS患者,其机制尚不明确。人类的大鱼际肌与FDI在生产生活中较小鱼际肌使用频率高,易产生更多的氧化应激,而NMJ是对氧化应激较敏感的部位,结合氧化应激也是ALS重要的致病因素,其手部不同骨骼肌NMJ损害是否存在差异,以及是否与分裂手现象相关尚缺乏研究。本研究旨在不同刺激频率（2HZ和3HZ）下,评价ALS患者NMJ损害的特点及其与临床指标的关系;分析LF-RNS在ALS与LMNS鉴别诊断中的应用价值;分析不同手部骨骼肌NMJ损害是否存在差异以及与分裂手现象的关系。研究方法1.研究对象1.1 ALS患者:回顾性分析于2016年7月至2019年9月于山东大学齐鲁医院就诊的ALS患者并满足以下标准:（1）根据修订的El-escoria标准中符合临床确诊、临床拟诊、实验室支持临床拟诊的ALS患者;（2）于本院肌电图室行常规肌电图及RNS检测且曲线稳定光滑的患者;（3）排除其他原因导致的下运动神经元综合征（lower motor neuron syndrome,LMNS）。1.2 重症肌无力（myasthenia gravis,MG）与 Lambert-Eaton 肌无力综合征（Lambert-Eaton myasthenia syndrome,LEMS）患者:为比较衰减模式,纳入同期诊断的51例MG与23例LEMS患者作为对照。其中MG患者入组标准为（1）波动性的眼外肌无力;（2）新斯的明试验阳性和（或）乙酰胆碱受体抗体或骨骼肌特异性酪氨酸激酶抗体阳性;（3）于本院行LF-RNS检测且至少一块骨骼肌呈阳性衰减。LEMS患者主要依靠电生理确诊,即基础复合肌肉动作电位（compound muscle action potential,CMAP）下降,高频 RNS 递增 100%以上或易化试验阳性（大力运动10s后,CMAP波幅升高100%以上）（所有患者均于本院肌电图室行RNS检测）。1.3 LMNS患者:为分析RNS在鉴别ALS与其他LMNS中的作用,入选同期诊断的病因明确的25例LMNS综合征的患者,入组标准:（1）临床和电生理表现为LMNS;（2）病因明确;（3）于本院肌电图室行常规肌电图及RNS检测的患者。2.临床资料收集收集ALS患者的年龄、病程（患者出现临床症状至行电生理检测的时间）。使用修订版 ALS 功能评分（amyotrophic lateral sclerosis functional rating scale-revised,ALSFRS-R）对ALS患者进行功能评分。由于徒手肌力评定（manual muscle testing,MMT）分级对于评估手内肌肌力不够精确,本研究应用手指移动角度替代MMT分级进行手内肌肌力评估。研究纳入80例ALS患者,51例MG患者,23例LEMS患者及25例LMNS患者。3.神经电生理检查3.1运动神经传导检测检测斜方肌（trapezius,TRA）、拇短展肌（abductor pollicis brevis,APB）、FDI、小指展肌（abductor digiti minim,ADM）的 CMAP。测量 CMAP 波的负向波波幅,引入参数分裂比,分裂比=CMAPAPB波幅÷CMAPADM波幅。3.2 LF-RNS 检测对各骨骼肌行LF-RNS检测,每组7次刺激,频率为2HZ及3HZ。计算第4、5、7波CMAP较第1波CMAP的下降比例,分别用D1,D2,D3表示,D1/D2/D3≥10%,为肯定阳性衰减;D1/D2/D3>8%为可疑阳性衰减,最大衰减以Dmax表示。为分析衰减后恢复程度,引入参数△D=D3-D2,为分析NMJ与分裂手关系,引入参数衰减差（decrement difference,DD）=D2APB-D2ADM。在行 RNS 检测的 80 例ALS患者中共检测67块APB,71块ADM,37块FDI,37块TRA;59例患者行同侧的APB与ADM的RNS检测,其中37例行同侧FDI的RNS检测,这部分患者RNS数据亦用于分析手现象与NMJ功能的研究;MG患者共检测32块APB,42块 ADM,51 块 TRA;LEMS 患者共检测 21 块 APB,10 块 ADM,5 块 TRA;LMNS组患者共检测24块APB,25块ADM,25块TRA。研究结果1.75%的ALS患者存在至少1块骨骼肌（TRA、APB、FDI、ADM）的LF-RNS的阳性衰减;2.手部骨骼肌阳性衰减患者与起病部位相关,上肢起病比例较高;3.在2HZ或3HZ刺激下TRA衰减阳性率和衰减程度最高,其次为APB;ADM衰减阳性率与衰减程度最低;4.3HZ刺激下各骨骼肌衰减阳性率和衰减程度略高于2HZ刺激,但均无统计学意义;5.TRA、APB、FDI的Dmax与其CMAP波幅呈负相关,APB、FDI衰减程度与其移动角度呈负相关,各骨骼肌衰减比例与年龄、病程、ALSFRS-R无关;6.ALS患者骨骼肌衰减遵循三种衰减模式:模式1:U型或L型衰减;模式2:回升顿挫型衰减;模式3:进行性下降型衰减;其比例分别为55.7%、25.8%、18.5%;ALS患者衰减模式2与模式3比例高于MG患者;ALS患者中表现为模式1衰减的骨骼肌3HZ刺激时△D较MG患者低;7.APB衰减在鉴别ALS和其他LMNS方面明显优于TRA和ADM,APB的Dmax>6.2%时,诊断ALS的敏感性为86.67%,特异性为72.00%;8.存在分裂手现象的患者DD较不存在分裂手的患者明显增高;应用偏相关分析,排除CMAPAPB波幅的影响,DD与分裂比呈负相关（r=-0.3525,p=0.0081）。结论1.半数以上ALS患者存在至少一块骨骼肌LF-RNS衰减,斜方肌阳性率最高;2.半数以上的衰减阳性ALS患者骨骼肌表现为U型衰减,但恢复程度较低;同时存在回升顿挫型衰减模式,提示ALS患者骨骼肌中同时存在突触前膜和突触后膜功能障碍;3.骨骼肌LF-RNS衰减可用于鉴别ALS与其他LMNS,其中以拇短展肌最佳;4.拇短展肌衰减较小指展肌显着,提示拇短展肌NMJ损害较小指展肌显着;衰减差与分裂比相关,提示NMJ损害可能参与了分裂手现象的形成。第二部分运动轴索神经病患者的临床电生理研究研究背景与目的下运动神经元综合征（Lower motor neuron syndrome,LMNS）包括前角细胞、运动轴索和其髓鞘病变导致的运动神经元疾病和运动神经病[1]。肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis,ALS）存在上运动神经元（upper motor neuron,UMN）受累的症状和体征,易于与单纯LMNS鉴别。然而,下运动神经元（lower motor neuron,LMN）症状起病的ALS可表现为单纯LMN受累的症状和体征,不易和其他类型的LMNS鉴别。ALS是一种神经变性疾病,目前为止尚无有效的治疗方法。免疫相关的运动轴索神经虽然与LMN起病的ALS有类似临床表现,但其是可治的。因此,在LMNS谱中将这部分患者鉴别出来非常重要。慢性运动轴索神经病（chronic motor axonal neuropathy,CMAN）文献报道较少,临床表现为慢性起病的肢体无力、肌萎缩,电生理表现为运动轴索神经病,有时难以与LMN起病的ALS鉴别。ALS继发运动轴索病变有其独特的神经受累分布,表现为分裂手及分裂腿现象。CMAN是否有其独特的神经受累分布尚缺乏研究。本研究目的是总结CMAN患者的临床与电生理特点,并与急性运动轴索神经病（acute motor axonal neuropathy,AMAN）、ALS 继发的运动轴索神经病（motor axonal neuropathy secondary to ALS,ALS-MAN）进行比较,为鉴别诊断提供依据。研究方法1.研究对象1.1 CMAN 患者本研究回顾性分析从2016年4月-2018年9月于山东大学齐鲁医院神经内科诊断为CMAN的5例患者,总结其临床和电生理表现。入组标准:（1）进行性无力、肌肉萎缩,病程>2月,体格检查符合LMNS;（2）血神经节苷脂抗体检测阳性;（3）免疫治疗有效或经随访好转者;（4）排除其他原因导致的LMNS。1.2 AMAN 患者为分析CMAN与AMAN是否具有类似的临床与电生理表现,回顾性分析从2016年4月-2018年9月于山东大学齐鲁医院诊断为AMAN的20例患者临床和电生理资料。AMAN患者的纳入标准:（1）符合AMAN的临床与电生理诊断标准;（2）针极肌电图（needle electromyography,nEMG）检测出现自发电位,伴或不伴宽大运动单位电位（motor unit potential,MUP）;（3）无传导阻滞（conduction block,CB）;（4）血神经节苷脂抗体GM1抗体阳性。收集AMAN组患者的年龄、性别、身高、病程、临床表现、MRC肌力评分等。1.3 ALS-MAN 患者2016年4月-2018年9月于山东大学齐鲁医院诊断为ALS且伴有继发轴索变性的42例患者定义为ALS-MAN组。入组条件:（1）LMN症状起病,后出现UMN症状,符合修订的El-Escoria标准中临床确诊、临床拟诊、实验室支持-临床拟诊的ALS患者;（2）至少2条运动神经的远端复合肌肉动作电位（compound muscle action potential,CMAP）波幅低于正常下限（lower limit of normal range,LLN）的80%;（3）抗神经节苷脂抗体谱检测阴性;（4）排除其他原因导致的LMNS。1.4健康对照组招募41例健康成年人（healthy controls,HCs）作为对照组,均签署知情同意书,其年龄、身高与CMAN组、AMAN组、ALS-MAN组无统计学差异。2.神经电生理检查采用丹麦Medtronic公司Keypoint肌电图仪进行神经传导检测（nerve conduction studies,NCS）。所检运动神经包括正中神经、尺神经、腓深神经、胫神经,其记录部位分别为拇短展肌（abductor pollicisbrevis,APB）、小指展肌（abductor digiti minim,ADM）、趾短伸肌（extensor digitorumbrevis,EDB）、踇外展肌（abductor hallucis,AH）。参数包括运动远端潜伏期（distal motor latency,DML）、远端和近端CMAP波幅、运动神经传导速度（motor conduction velocity,MCV）。CMAP波幅测量负向波波幅,即从基线到负向波波峰之间的距离。为比较同一肢体不同神经的受累程度,引入参数分裂比。上肢分裂比（split ratio of upper limb,SRU）=CMAPAPB波幅÷CMAPADM波幅;下肢分裂比（split ratio of lower limb,SRL）=CMAPEDB波幅÷CMAPAH波幅。为比较不同神经受累程度,引入参数标准CMAP,标准CMAP=CMAP实测波幅÷CMAP波幅的LLN。结果1.CMAN患者临床表现为四肢进行性无力,远端为着,就诊时症状相对对称,4例患者腱反射减弱,1例患者腱反射活跃,血GM1抗体阳性,免疫治疗有效，预后较好;NCS示5例患者CMAP波幅有不同程度下降,其中4例患者腓深神经波幅高于其LLN,而正中神经、尺神经、胫神经CMAP波幅均低于LLNs;CMAN组SRU与HCs无统计学差异;SRL较HCs明显升高,即CMAN患者存在反分裂腿现象;2.AMAN患者腓深神经CMAP正常比例及标准CMAP高于其他神经,下肢分裂比高于HCs,即AMAN患者亦存在反分裂腿现象;3.CMAN患者与AMAN患者相比,除病程不同外,MRC评分较高;在电生理方面,CMAN组SRL较AMAN高,余电生理参数无显着差异;4.ALS-MAN组SRU、SRL较HCs组明显降低;CMAN/AMAN组腓深神经CMAP波幅、SRU、SRL均高于ALS-MAN组,而尺神经CMAP波幅、胫神经CMAP波幅明显低于ALS-MAN组。与其他参数相比,SRL在鉴别CMAN/AMAN和ALS-MAN方面优于其他参数,当SRL>0.59时,诊断CMAN/AMAN的敏感性为84.0%,特异性为91.9%。结论1.LMNS中有一组病例为慢性免疫相关的运动轴索神经病变,即CMAN,表现为慢性起病的肢体远端无力,伴腱反射减低,偶见腱反射活跃,经过免疫治疗,预后较好;2.CMAN与AMAN除病程外,临床表现类似,无力程度较AMAN轻;CMAN与AMAN存在类似的神经受累模式,表现为反分裂腿现象;ALS-MAN患者神经受累存在分裂手与分裂腿现象,与CMAN神经受累模式明显不同,下肢分裂比可作为鉴别CMAN/AMAN与ALS-MAN的重要参考指标。

齐伟静^[8]（2020）在《辛伐他汀对ALS细胞模型的影响及机制研究》文中认为肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis,ALS）是最常见的成人发病的运动神经元疾病,其特征在于运动神经元的选择性丢失,导致全身进行性肌肉萎缩、肌无力、肌束颤动、肌肉痉挛、语言障碍、吞咽困难和反射改变。其中散发性ALS（Sporadic ALS,SALS）约占90-95%,家族性ALS（Familial ALS,FALS）占5-10%。ALS发病机制不清,一般认为是基因突变与环境因素相互作用的结果。氧化损伤、细胞骨架异常、自噬异常、细胞凋亡、兴奋性谷氨酸毒性、免疫异常等与其发病有关。目前该病缺乏有效的治疗方法,主要的治疗目的是延缓病情进展,改善生活质量。SOD1基因是首个被确诊的ALS致病基因,大约20%的家族性ALS和2-7%的散发性ALS与该基因突变有关。过表达人SOD1G93A突变的转基因小鼠是经典的ALS研究模型,而转染h SOD1G93A质粒的NSC34细胞（NSC34-h SOD1G93A细胞）也表现出SOD1蛋白聚积、细胞活力降低、增殖能力减弱、线粒体功能障碍,以及更加易感于氧化应激损伤,因此,该细胞模型已经被广泛应用于ALS的发病机制研究及药物筛选。以往研究显示,ALS患者存在代谢异常,病人在病程中体重下降会导致病情加重,高脂肪饮食可以延缓ALS小鼠的寿命,他汀类药物可以加重ALS的病情进展,但也有不同的研究结果,同时他汀类药物对ALS影响的机制不清。众所周知,他汀类药物作为3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶A（3-hydroxy-3-methylglutarylcoenzyme A,HMG-Co A）还原酶的抑制剂,由于具有降低血浆胆固醇水平的强大能力,被广泛用于心脑血管疾病的预防及治疗。因此,在本研究中,我们首先对我科近年来收治的ALS病人心脑血管疾病的危险因素进行分析,发现部分ALS病人存在高胆固醇血症或心脑血管疾病,需要他汀类药物治疗,接下来我们观察了辛伐他汀对NSC34-h SOD1G93A细胞（家族性ALS细胞模型）的影响,并对其可能的机制进行探讨。第一部分肌萎缩侧索硬化患者合并心脑血管疾病及危险因素的临床观察目的:回顾性观察分析ALS患者合并心脑血管疾病及危险因素的临床情况。方法:收集150例ALS患者的临床资料,观察ALS患者合并心脑血管疾病及危险因素的发生率,比较合并心脑血管疾病及危险因素的ALS患者与未合并的ALS患者的发病年龄有无差异。结果:1.ALS发病男性多于女性,发病年龄多在51-60岁,以上肢起病多见。2.ALS男性患者吸烟率低于全人群,合并冠心病、高胆固醇血症的发生率高于全人群。3.合并冠心病、高血压病的ALS患者发病年龄晚于无冠心病、高血压病的ALS患者。4.部分ALS患者合并冠心病、脑梗死及高胆固醇血症,有使用他汀类药物治疗的指征,因此有必要明确他汀类药物对ALS的影响。第二部分辛伐他汀导致NSC34-h SOD1G93A细胞的损伤目的:观察辛伐他汀对NSC34-h SOD1G93A细胞活力的影响。方法:1.通过稳定转染h SOD1G93A质粒,已经建立NSC34-h SOD1G93A细胞模型,验证细胞模型的成功构建。2.通过CCK-8、LDH法观察辛伐他汀对NSC34-h SOD1G93A细胞活力的影响。结果:1.免疫荧光染色结果显示三种细胞均表达运动神经元特异性抗体SMI-32,证实了NSC34细胞系的神经元特性;绿色荧光蛋白GFP和DAPI荧光几乎完全重合,western blot结果显示NSC34-E细胞仅表达GFP,而转染GFP-h SOD1WT和GFP-h SOD1G93A的细胞表达GFP-h SOD1融合蛋白,表明模型构建成功。2.随着辛伐他汀浓度的增加及干预时间的延长,NSC34-h SOD1G93A细胞活力明显下降,LDH释放增加,NSC34-E细胞和NSC34-h SOD1WT细胞的活力略有下降,但无统计学意义,证明NSC34-h SOD1G93A细胞模型易感于辛伐他汀的毒性,辛伐他汀导致NSC34-h SOD1G93A细胞的损伤呈浓度、时间依赖性。第三部分辛伐他汀加重NSC34-h SOD1G93A细胞的自噬流障碍目的:观察NSC34-h SOD1G93A细胞的自噬流情况以及辛伐他汀对NSC34-h SOD1G93A细胞自噬流的影响。方法:应用透射电镜（transmission electron microscopy,TEM）观察细胞中自噬结构的情况,应用western blot检测自噬标记物LC3 II/I和P62蛋白的表达水平。结果:1.与NSC34-E细胞、NSC34-h SOD1WT细胞相比,NSC34-h SOD1G93A细胞中自噬结构的数量增多,LC3 II/I、P62蛋白的表达水平增加,应用巴弗洛霉素A1处理后,三种细胞的LC3 II/I和P62表达水平都显着升高,表明NSC34-h SOD1G93A细胞模型存在不完全的自噬流障碍。2.辛伐他汀处理后,NSC34-h SOD1G93A细胞中自噬结构明显增多,LC3 II/I、P62蛋白的表达水平也显着增加并且呈浓度、时间依赖性。比较辛伐他汀联合巴弗洛霉素A1处理组和单独使用辛伐他汀或巴弗洛霉素A1处理组,三组细胞的LC3 II/I和P62表达水平无明显差异,结果表明辛伐他汀进一步加重了NSC34-h SOD1G93A细胞的自噬流障碍。第四部分辛伐他汀通过抑制GGPP的合成加重NSC34-h SOD1G93A细胞的自噬流障碍,导致NSC34-h SOD1G93A细胞的损伤目的:观察补充甲羟戊酸途径的下游产物,能否影响辛伐他汀产生的细胞作用效应,以及甲羟戊酸途径下游抑制剂对NSC34-h SOD1G93A细胞的影响。方法:1.辛伐他汀联合甲羟戊酸、胆固醇、FPP或GGPP处理NSC34-h SOD1G93A细胞,应用CCK-8、LDH法检测细胞活力的改变,应用TEM观察细胞中自噬结构数量的变化,western blot检测自噬标记物LC3 II/I和P62蛋白表达水平的变化。2.应用AY9944、FTI-277、GGTI-286处理NSC34-h SOD1G93A细胞,应用CCK-8法检测细胞活力,western blot检测自噬标记物LC3 II/I和P62蛋白的表达水平。结果:1.分别补充甲羟戊酸、FPP或GGPP均可明显改善辛伐他汀导致的细胞损伤和增加的LC3 II/I和P62水平,明显地减少辛伐他汀诱导增加的自噬结构数量,但是补充胆固醇却不能明显改善辛伐他汀的作用,表明辛伐他汀导致NSC34-h SOD1G93A细胞的损伤及加重NSC34-h SOD1G93A细胞的自噬流障碍可能是因为抑制了甲羟戊酸途径的FPP或GGPP合成,而非胆固醇。2.GGTI-286可以引起NSC34-h SOD1G93A细胞活力下降,而AY9944对细胞活力无明显影响,FTI-277引起细胞活力略有下降,但无统计学意义。GGTI-286可以诱导NSC34-h SOD1G93A细胞中LC3 II/I和P62表达水平升高。进一步提示辛伐他汀加重NSC34-h SOD1G93A细胞的自噬流障碍,导致NSC34-h SOD1G93A细胞的损伤可能是由于抑制了GGPP的合成。结论:1.NSC34-h SOD1G93A细胞更加易感于辛伐他汀的细胞毒性。辛伐他汀导致NSC34-h SOD1G93A细胞的损伤呈浓度、时间依赖性。2.辛伐他汀加重NSC34-h SOD1G93A细胞的自噬流障碍呈浓度、时间依赖性。3.辛伐他汀加重NSC34-h SOD1G93A细胞的自噬流障碍、导致NSC34-h SOD1G93A细胞的损伤是因为抑制GGPP的合成导致的。4.合并冠心病、脑梗死及高胆固醇血症的ALS患者应用他汀类药物时要慎重。

徐帆^[9]（2020）在《8例临床诊断遗传性痉挛性截瘫的基因筛查并临床分析》文中提出目的为了明确我院临床诊断遗传性痉挛性截瘫（Hereditary Spastic Paraplegia,HSPs）患者的致病基因,总结其临床特征,为HSPs诊断和鉴别诊断提供依据。方法收集2007年1月至2019年8月宁夏医科大学总医院收治的临床诊断HSPs病人为研究对象。采用纵向基因筛查方案追踪检测致病基因分型;分析家系及患者人口学调查;从临床量表、神经系统检查、实验室检查、神经电生理、超声影像等较全面评价遗传性痉挛性截瘫患者,总结其临床特点并结合已报道文献进行鉴别诊断。结果这项研究中,经纵向基因筛查方案明确了3例传性痉挛性截瘫11型（Spastic Paraplegia 11,SPG11）,1例遗传性痉挛性截瘫35型（Spastic Paraplegia 35,SPG35）,均是常染色体隐性遗传性痉挛性截瘫（Autosomal Recessive Hereditary Spastic Paraplegia,ARHSP）致病基因;鉴别诊断了2例脊髓小脑性共济失调3型（Spinocerebellar Ataxia3,SCA3）患者、1例肌萎缩性脊髓侧索硬化症1型（Amyotrophic lateral sclerosis1,ALS1）患者（未知变异）和1例第9类末节关节挛缩患者（未知变异）。HSPs患者除了表现为痉挛步态和锥体束征之外,SPG11患者可出现罕见的肌肉破裂、脂肪酸代谢异常、广泛神经源损害、胼胝体发育不良（变薄）或大枕大池、侧脑室前角异常高信号类似“猞猁耳”征,多发椎间盘突出以及跌倒危险;SPG35患者可出现跌倒危险,中链脂肪酸代谢缺陷C8/C10降低,尚无白质病变和脑内铁积聚。结论HSP与遗传性小脑共济失调（Hereditary Cerebellar Ataxia,HCAs）、ALS有很强的表型重叠;纵向基因筛查的方案有助于HSPs的鉴别诊断;SPG11,其次是SPG35均为ARHSP致病基因。

谢淑娴^[10]（2020）在《67例运动神经元病病例的回顾性研究》文中进行了进一步梳理背景及目的:运动神经元疾病（motor neuron disease,MND）是一组渐进性神经系统变性疾病,其病变特点为出现上运动神经元、下运动神经元改变。当前,其病因和发病机制尚未有定论。根据损害部位及临床表现的差异,运动神经元病可分为以下四种类型:肌萎缩侧索硬化（amyotrophic lateral sclerosis,ALS）、原发性侧索硬化（Primary lateral sclerosis,PLS）、进行性肌萎缩（Progressive muscular atrophy,PMA）以及进行性延髓麻痹（Progressive bulbar paralysis,PBP）。其中ALS是MND中最常见的类型。MND起病隐匿,呈慢性进行性加重临床表现,具有致死性高、预后差的特点,同时由于临床表现的相似性,误诊率较高。目前虽然缺乏有效的治疗手段,但有相关研究表明早期诊断及开启治疗对于延缓MND疾病进展有意义。因此本文对67例运动神经元病病例进行回顾性研究,分析发病特点,以进一步提高对该疾病的认识,协助早期诊断的开展。方法:收集2017年2月至2020年2月于中国医科大学附属第一医院住院,且出院首次诊断为运动神经元病的67例患者的临床资料,对相关资料进行回顾性分析,统计数据的分析使用spss26.0软件。结果:一共纳入MND患者67例,男性35例,女性32例,男女比例约为1.09:1。总体发病年龄区间位于（2586）岁,平均年龄为（59.31±11.25）岁,总体发病年龄高峰区间在（55-64）岁,以亚急性病程（212）个月为主,平均病程为（21.03±44.27）个月。在既往病史方面,高血压病史有22例,糖尿病病史有16例,外伤史有13例,手术病史有12例,脑梗死病史有9例,占位性病变病史4例。以肢体起病的MND患者共55人,占总患者数的82.09%。在四种疾病类型中,ALS患者最多,有56例（85.71%）。所有患者行肌电图检查,均提示存在广泛神经源性损害。神经影像学检查除了帮助MND的诊断,也提示MND患者可能出现不同部位及不同程度的脑萎缩。相关常规生化检验未见明显特异性。结论:1、MND多见于男性,散发性ALS最为多见。平均发病年龄区间为（59.3±11.3）岁,发病年龄高峰区间均位于（55-64）岁,多数呈亚急性病程（212个月）,病程数与体重减轻数之间不具有相关性。2、MND的起病部位多见于肢体,病变部位变化具有一定方向性,且不同起病部位及病变累及方向可能提示不同的预后。3、神经电生理及影像学检查对于MND诊断确立非常重要。其中颅脑影像学提示MND患者可能出现不同程度及部位的脑萎缩。4、常规生化检测对疾病的机制及预后有提示,但暂未发现特异性指标。

二、肌萎缩侧索硬化患者头颅MRI的异常表现1例（论文开题报告）

（1）论文研究背景及目的

此处内容要求：

首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。

写法范例：

本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。

（2）本文研究方法

调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。

观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。

实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。

文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。

实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。

定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。

定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。

跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。

功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。

模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。

三、肌萎缩侧索硬化患者头颅MRI的异常表现1例（论文提纲范文）

（1）肌萎缩侧索硬化患者遗传学及生物标志物的研究（论文提纲范文）

（2）CNTN4基因多态性对肌萎缩侧索硬化患者脑功能和结构的影响（论文提纲范文）

（3）头晕的病因调查及5-HTR6基因多态性与前庭性偏头痛的相关性研究（论文提纲范文）

（5）96例中国大陆汉族特发性肌萎缩侧索硬化的临床资料分析及文献复习（论文提纲范文）

（6）150个遗传性痉挛性截瘫家系的临床及遗传学研究（论文提纲范文）

（7）ALS与运动轴索神经病患者的临床电生理研究（论文提纲范文）

（8）辛伐他汀对ALS细胞模型的影响及机制研究（论文提纲范文）

（9）8例临床诊断遗传性痉挛性截瘫的基因筛查并临床分析（论文提纲范文）

（10）67例运动神经元病病例的回顾性研究（论文提纲范文）

四、肌萎缩侧索硬化患者头颅MRI的异常表现1例（论文参考文献）

• [1]肌萎缩侧索硬化患者遗传学及生物标志物的研究[D]. 孙晓晗. 北京协和医学院, 2021(02)
• [2]CNTN4基因多态性对肌萎缩侧索硬化患者脑功能和结构的影响[D]. 李芳君. 南昌大学, 2020(01)
• [3]头晕的病因调查及5-HTR6基因多态性与前庭性偏头痛的相关性研究[D]. 武霞. 南方医科大学, 2020
• [4]ANXA11基因突变的额颞叶痴呆一例并文献复习[J]. 马红蕊,王锁彬,王芬,龚敏,张清媛,宋士娜,张娜,王刚,林华. 中华神经科杂志, 2020(10)
• [5]96例中国大陆汉族特发性肌萎缩侧索硬化的临床资料分析及文献复习[D]. 陈文志. 南昌大学, 2020(08)
• [6]150个遗传性痉挛性截瘫家系的临床及遗传学研究[D]. 朱泽宇. 上海交通大学, 2020
• [7]ALS与运动轴索神经病患者的临床电生理研究[D]. 张冬. 山东大学, 2020(11)
• [8]辛伐他汀对ALS细胞模型的影响及机制研究[D]. 齐伟静. 河北医科大学, 2020(01)
• [9]8例临床诊断遗传性痉挛性截瘫的基因筛查并临床分析[D]. 徐帆. 宁夏医科大学, 2020(08)
• [10]67例运动神经元病病例的回顾性研究[D]. 谢淑娴. 中国医科大学, 2020(01)

标签：基因合成论文;  健康论文;  渐冻症论文;  基因型论文;