一、368例遗传咨询儿童染色体核型分析（论文文献综述）
崔科,白霞,剡红民,贾婷,强荣[1]（2021）在《羊水性染色体嵌合的细胞及分子遗传学分析》文中认为目的探讨细胞和分子遗传学技术联合应用在性染色体嵌合体产前诊断中的价值,以期为羊水性染色体嵌合体的遗传咨询提供参考。方法收集2018年1月至2020年12月在西北妇女儿童医院产前诊断中心符合介入性产前诊断指征并行羊膜腔穿刺术,接受细胞和/或分子遗传学分析的5 158名孕妇的临床资料,进一步分析40例性染色体嵌合体病例的产前诊断指征、染色体核型分析、荧光原位杂交（FISH）技术、染色体微阵列分析（CMA）/染色体拷贝数变异（CNV）技术的检测结果以及妊娠结局。结果产前诊断指征主要为无创产前基因检测（NIPT）异常（26例,65.00%）。40例性染色体嵌合体中,5例（12.50%）为染色体结构异常嵌合体,35例（87.50%）为染色体数目异常嵌合体。40例（100.00%）行FISH检测,检测结果与染色体核型分析结果的一致率为92.50%。28例（70.00%）进行了CMA/CNV检测,检测结果与染色体核型分析结果的一致率为78.57%。77.50%终止妊娠,22.50%继续妊娠,新生儿随访均未见异常。结论羊水染色体核型分析是产前诊断性染色体嵌合体的重要方法,应联合细胞和分子遗传学检测技术,全面地对性染色体嵌合体进行鉴别性产前诊断,以期为羊水性染色体嵌合体的遗传咨询提供参考。
李怡,蔡婵慧,卢建,郭芳芳,侯亚萍,杨洁霞[2]（2021）在《无创产前检测10号染色体异常结果分析——附24例报告》文中研究指明目的探讨无创产前检测（NIPT）技术在筛查胎儿10号染色体非整倍体和片段性非整倍体的临床应用价值。方法收集NIPT提示为10号染色体非整倍体和片段性非整倍体异常的孕妇共24例,其中有21例孕妇接受介入性产前诊断,进行染色体核型分析和（或）染色体微阵列分析。根据临床资料,结合血清学唐氏综合征筛查、介入性产前诊断、妊娠结局随访等结果对所有病例进行综合分析。结果 21例的介入性产前诊断结果中,10号染色体异常6例,阳性预测值为29%（6/21）。6例确诊的10号染色体异常病例中,1例失访,1例产后拒访,3例引产终止妊娠,1例经剖腹产生育一2.8 kg女孩,随访发育正常。结论 NIPT在筛查胎儿10号染色体异常方面有一定的价值,但需要进一步的染色体核型分析和（或）染色体微阵列分析验证。
罗慧[3]（2021）在《儿童智力障碍的遗传学研究》文中认为目的:本研究中,我们应用染色体核型、低深度全基因组拷贝数变异测序（copy number variation sequencing,CNV-seq）、全外显子组测序（Whole-exome sequencing,WES）对38例不明原因智力障碍（intellectual disability,ID）/全面发育迟缓（Global developmental delay,DD）患者进行检测,旨在:1)分别从染色体、基因组和单基因水平探讨不明原因ID/DD患者的遗传学病因,为探寻ID/DD的致病机制提供数据支持;2)通过分析三种检测技术的优缺点,综合利用三种技术,提高ID/DD的诊断率;3)根据遗传学检测结果,为这类家系的遗传咨询、产前诊断、再发风险评估和生育指导提供依据,从而降低ID/DD患儿出生率,提高我区人口素质。方法:对诊断为不明原因ID/DD的38例患者,经家属签署知情同意书后,采集患者外周血6ml,先进行染色体核型分析,检测患者染色体数目和大的结构异常（>5MB）;对染色体核型分析未诊断者,行CNV-seq分析,检测患者基因组水平的微缺失、微重复;对CNV-seq依然未诊断者,行WES分析,检测患者单基因突变,寻找其遗传学上的致病因素。结果:1)对38例不明原因ID/DD样本行染色体核型分析后,共检测出10例核型异常患者,其中包括8例数目异常和2例结构异常;8例数目异常包括21-三体综合征6例,Turner综合征1例,超雌综合征1例,均为致病性,诊断率为21.05%（8/38）。2)对染色体核型未确诊的30例ID/DD样本行CNV-seq分析,共检出11例异常结果,其中5例为致病性CNV,将诊断率提高到34.21%（13/38）,其余6例为临床意义不明确。3)对染色体核型、CNV-seq均未确诊的25例样本行WES,只有1例能够解释先证者ID/DD的发病原因,其突变基因为GRIN2A,所以三种方法联合使用的最终诊断率为36.84%（14/38）。结论:通过综合使用染色体核型、CNVseq和WES三种技术,明显提高了ID/DD患者的诊断率,不仅丰富了ID/DD的变异谱,更重要的是明确了这些患者的致病原因,有助于送检家系的遗传咨询和产前诊断。
苏圆[4]（2021）在《遗传咨询患者细胞遗传学筛查和再生育指导研究》文中研究说明[目 的]对遗传咨询患者进行染色体核型筛查和细胞遗传学病因分析,结合其病史及目前最新遗传学研究进展,为其进行遗传咨询和再生育指导提供帮助。[方 法]选取2019年1月至2020年12月因不孕不育、复发流产及辅助生殖失败等生殖问题而就诊的患者,收集其临床资料,开展外周血染色体核型检测,在320-400条带水平进行染色体核型分析,结合临床数据、外周血染色体核型分析结果进行统计分析,并针对不同的染色体核型分析报告和病因分析结果进行遗传咨询和再生育指导。[结 果]3814例患者中,214例染色体核型存在一种或多种外周血染色体核型分析结果异常情况,染色体异常者占检测总数的5.61%。在异常者中,性染色体数目及结构异常76例,占异常总数的35.51%;常染色体数目及结构异常者72例,占33.64%;染色体多态性74例,占34.58%。性染色体异常包括:性染色体数目异常66例,包括特纳综合征（Turner Syndrome,TS）13例、超雌综合征1例、超雄综合征1例、克氏综合征（Klinefelter Syndrome,KS）51例;性分化异常4例,包括XX男性综合征2例、XY女性综合征2例;性染色体结构异常11例,包括重复、缺失、等臂、平衡易位。常染色体异常包括:常染色体数目异常12例,3例为三体、9例为罗伯逊易位;染色体平衡易位28例,部分与性染色体之间发生易位;常染色体片段倒置29例;其它常染色体结构异常4例,包括插入、片段增加、衍生染色体。染色体多态性包括:次缢痕或染色体阴性部位变异25例;随体区变异34例;大Y染色体4例;小Y染色体11例。[结 论]遗传咨询患者中存在一定比例的染色体异常,往往与不孕不育、不良妊娠及性发育异常等有关。早发现、早治疗对染色体异常患者的预后改善尤为重要。有配子异常可能而且反复妊娠丢失或出生异常儿的患者,可采用胚胎植入前遗传学诊断（Preimplantation Genetic Diagnosis,PGD）或产前胎儿染色体核型分析,筛选出染色体正常的胎儿,帮助患者获得自己的正常后代。
杨能[5]（2021）在《全外显子组测序在超声结构异常胎儿与罕见病家系中的遗传病因学研究》文中提出背景:我国是人口大国,同时也是出生缺陷高发国家。根据《中国出生缺陷防治报告（2012）》统计,目前我国出生缺陷发生率在5.6%左右,每年新增出生缺陷数约90万例,其中出生时临床明显可见的出生缺陷约为25万例。“出生缺陷”是指婴儿出生前发生的身体结构、功能或代谢异常。出生缺陷可由染色体畸变、基因突变等遗传因素或环境因素引起,也可由这两种因素交互作用或其他不明原因所致,其中遗传因素异常是造成出生缺陷的重要原因。出生缺陷通常包括先天畸形、染色体异常、遗传代谢性疾病、功能异常,也是导致早期流产、死胎、围产儿死亡、婴幼儿死亡和先天残疾的主要原因。这不但严重危害儿童生存和生活质量,影响家庭幸福和谐,也会造成巨大的潜在寿命损失和社会经济负担。出生缺陷已成为影响人口素质和群体健康水平的公共卫生问题,迫切需要采取适当的干预措施加以预防。自2005年以来,第二代DNA测序平台已经广泛投入使用,相对于第一代Sanger测序,二代测序不仅提高了测序通量且测序成本也得到大幅度降低。测序技术的高速发展使得研究人员可以测定人类的全基因组序列。而联合DNA靶向捕获和高通量测序方法,能够高效的完成人类基因组的编码区测序,该过程被称为“全外显子组测序”。目前该技术已成为一种强大的新方法,可以在常规方法难以检测的情况下识别出与患者表型相关的致病变异。近年来,随着超声技术的发展与普及,临床医生能够以此技术监测胎儿发育情况并发现是否存在异常。我国的出生缺陷监测数据表明,经超声发现的胎儿异常中65.9%为结构异常。利用传统的核型分析、FISH和CMA技术并不能完全明确胎儿结构异常的发生原因,因此亟需新的技术帮助临床医生完成超声结构异常胎儿的产前诊断。已知胎儿结构异常往往与相关基因的变异有关,因此合理运用全外显子测序技术在基因水平上发现胎儿结构异常的致病变异,以此完成更为精准的产前诊断,将在一定程度上避免结构畸形患儿出生,减少出生缺陷。对于罕见病家系中的先证者亦可采用全外显子组测序明确疾病分型与遗传病因,其结果将可能改善先证者的治疗现状并为家系的再生育需求提供指导,从而预防出生缺陷再次发生。方法:（1）利用侵入性手段（羊水或脐血穿刺）获取胎儿完整细胞,培养后进行核型分析和CMA。（2）提取超声结构异常胎儿羊水细胞DNA,完成胎儿WES;若采取trio-WES,则还需提取胎儿父母DNA。（3）报告与胎儿超声结构异常有关的变异,综合胎儿表型与家系情况、一代验证结果、现有报道与研究,依据ACMG变异评级指南进行变异解读。（4）疑似罕见病先证者全外显子组测序分析,minigene验证变异致病性。结果:（1）纳入研究的119例超声结构异常胎儿未能通过核型与CMA明确病因。（2）全外显子组测序对119例胎儿样本平均测序深度为129.91±28.93×,平均覆盖度99.84%,其中大于20×的平均覆盖度98.91%。（3）119例核型与CMA检测未果的超声结构异常胎儿进一步通过WES检测发现具有诊断意义的分子病因17例（17/119,14%）,26例结论暂不明确（26/119,22%）,仍为阴性76例（76/119,64%）。（4）疑似罕见病先证者测序发现COL7A1基因复合杂合变异,minigene实验结果表明变异c.5532+4＿5532+5del AG能够引起COL7A1基因的64号外显子跳跃,形成异常剪接的转录本,致病性明确,与该基因另一变异c.3867del T共同引起先证者的RDEB疾病表型。结论:本研究为WES在临床实践中的应用提供了参考。对核型与CMA检测无果的超声结构异常胎儿采用WES分析可取得一定的分子诊断。WES联合现有技术在产前环境中能够预防部分出生缺陷,指导再生育;对罕见病患者的分子诊断可以改善患者临床诊疗。WES可以拓宽对疾病表型-基因型认识,发现新的致病基因或致病位点,具有一定的实用价值与科学价值。
杜坤[6]（2021）在《胎儿早孕期颈部淋巴水囊瘤与颈项透明层增厚的遗传学检测及临床随访分析》文中指出目的1.分析颈项透明层（nuchal translucency,NT）≥5mm的淋巴水囊瘤（cystic hygroma,CH）胎儿遗传学检测结果、合并结构畸形及临床预后。2.分析NT≥5 mm的NT增厚胎儿遗传学检测结果、合并结构畸形及临床预后。3.比较CH胎儿与NT增厚胎儿的遗传学检测结果、遗传学检测阴性后合并结构畸形及遗传学检测阴性且未合并结构畸形胎儿临床预后有无差异,为提高对淋巴水囊瘤胎儿认识水平及建立规范的产前诊断流程提供理论依据。方法1.收集本中心2017年9月至2020年12月就诊病例,入组要求为:中国孕妇单胎妊娠;胎儿顶臀长（Crown rump length,CRL）于45-84 mm之间时行NT测量;NT测量严格规范,图片质量高;NT测量值≥5.00 mm;全部胎儿病例在本中心接受侵入性产前诊断,依据样本情况依次行染色体核型分析、染色体微阵列分析（chromosome microarray analysis,CMA）及WES等序列性遗传学检测。病例分组:正中矢状面未发现分隔为NT增厚组;正中矢状面可见分隔为CH组。2.为全部孕妇提供充分的产前咨询,包括侵入性产前诊断取材术前咨询,各种技术的检测前咨询及检测后咨询,并签署书面知情同意书。孕妇自主选择遗传学检测,共有三种检测策略:只选择染色体核型分析技术,只选择CMA检测,选择染色体核型分析技术+CMA检测。对以上遗传学检测阴性的胎儿病例,满足全外显子组测序技术（Whole Exome Sequecing,WES）检测适应症且孕妇要求WES检测病例,则进一步行WES检测。3.染色体核型分析按照G显带染色体核型技术规范制片,扫描及阅片分析;胎儿及父母基因组DNA的提取采用Qiagen DNA提取试剂盒,按照试剂盒说明书规范操作;CMA实验流程严格按照Affymetrix公司提供的标准流程进行,使用芯片为Cyto Scan HD芯片,结果解读严格按照ACMG 2019年指南进行;WES实验流程由本中心提取胎儿DNA后委托第三方测序公司进行测序,测序下机原始数据返回本中心由二代测序分析团队进行独立自主数据分析。应用Sanger测序技术验证WES检测结果。4.本地数据库（超声工作站、产前诊断系统、门诊系统、住院系统）检索临床资料,不在我院定点就诊的孕妇,电话随访相关临床资料。出生后1—28个月进行临床随访,主要包括新生儿围产期情况、临床表现特征、儿童期生长发育及精神运动发育评估。5.使用SPSS软件进行统计学分析,P<0.05认为差异有统计学意义。结果1.本研究共纳入152例胎儿病例,其中CH组63例,NT增厚组89例。两组病例在孕妇年龄（P=0.291,Z=-1.057）、胎儿CRL（P=0.494,Z=-0.684）方面均无明显差别。CH组胎儿NT厚度中位数为8.0 mm,NT增厚组NT厚度中位数为6.2 mm,两者具有统计学差异（P<0.001,Z=-4.876）。2.CH组63例病例中,染色体核型分析和/或CMA检测阳性结果共35例（55.6%）,其中染色体数目异常31例（49.2%）,致病性拷贝数变异（Copy number variation,CNV）1例（1.6%）,嵌合2例（3.2%）,结构异常1例（1.6%）。染色体病发病率前三依次为45,X（20例,31.7%）,18三体综合征（6例,9.5%）和21三体综合征（5例,7.9%）。染色体核型分析和/或CMA检测阴性胎儿中2例接受WES检测,全部（100%）检测到有临床意义基因变异。病例C6714检出KCNT1基因可能致病性突变c.1420C>T（p.Arg474Cys）,KCNT1基因突变可导致早期婴儿癫痫性脑病14型和夜间额叶癫痫5型;而病例C5773检出SPTAN1基因可能致病性突变c.3109G>A（p.E1037K）,SPTAN1基因突变可导致早期婴儿癫痫性脑病5型。遗传学检测阴性胎儿26例（41.3%）,孕期超声发现结构畸形6例（23.1%）,其中多发畸形1例。CH胎儿检出三种结构畸形,分别为心血管系统异常（5例19.2%）,胸/腹腔积液（1例,3.8%）和骨骼系统异常（1例,3.8%）。20例胎儿遗传学检测、孕期超声筛查均未见异常,其妊娠结局分别为流产/胎死宫内3例（15.0%）,引产7例（35.0%）,4例（20.0%）未出生继续妊娠。剩余6例（30.0%）出生,出生后2例异常,其中1例出生后诊断为皮罗综合征,因呼吸困难夭折。另1例因宫内窘迫早产,精神运动发育迟缓。其余4例胎儿出生后均未见明显发育迟缓或智力低下。3.NT增厚组89例病例中,染色体核型分析和/或CMA检测阳性结果共50例（56.2%）,其中染色体数目异常41例（46.1%）,致病性/可能致病性CNV 5例（5.6%）,嵌合3例（3.4%）,结构异常1例（1.1%）。染色体病发病率前三依次为21三体综合征（16例,17.8%）、18三体综合征（12例,13.5%）、45,X综合征（10例,11.2%）。染色体核型分析和/或CMA检测阴性胎儿中4例接受WES检测,2例（50.0%）检测到有临床意义基因变异,病例C6512检出FOXC2基因突变c.122＿123ins GACA（p.Tyr41Ter）,FOXC2基因突变可导致淋巴水肿-双睫毛综合征;病例C6488检出LZTR1基因突变,c.741C>A（p.Ser247Arg）和c.1349G>A（p.Gly450Asp）,LZTR1基因可导致NOONAN综合征和神经鞘瘤病。遗传学检测阴性病例37例（41.6%）中,孕期超声扫描发现结构畸形11例（29.7%）,其中多发畸形4例。所有超声异常中,发生率前三位依次为心血管系统异常（6例,16.2%）,胸/腹腔积液（4例,10.8%）和骨骼系统异常（3例,8.1%）。26例病例遗传学检测、孕期超声筛查均未见异常,其妊娠结局分别为流产1例（3.8%）,引产3例（11.5%）,9例（34.6%）未出生继续妊娠中,其余13例（50.0%）出生后临床随访结果均未发现异常。4.两组病例染色体异常发生率无明显差异（选择核型分析时P=0.813,X2=0.056;选择CMA时,P=0.969,X2=0.002）。CH组中共2例病例选择WES检测,阳性结果2例（100%）;NT增厚组中共4例病例选择WES检测,阳性结果2例（50%）,CH胎儿WES检出率明显增加,但由于WES样本量过少,统计结果可能存在偏倚。遗传学检测结果阴性时,两组病例超声结构畸形发生率无明显差异（P=0.558,X2=0.343）。在遗传病诊断阴性及排除超声结构异常后,CH胎儿与NT增厚胎儿不良妊娠结局存在统计学差异（55.6%VS 7.1%,P=0.018）。结论1.对于NT≥5.0mm的CH胎儿和NT增厚胎儿病例染色体异常发生风险和结构畸形发生风险均显着升高。临床实践中应当建议NT≥5.0mm的胎儿病例接受侵入性产前诊断和全面超声检查。2.NT≥5.0mm的CH胎儿和NT增厚胎儿病例的产前遗传学诊断技术流程建议先行染色体核型分析或染色体核型分析+CMA,排除染色体病及基因组病;染色体核型分析和/或CMA检测未见异常的CH胎儿病例或合并超声结构异常的NT增厚胎儿病例,可进一步行WES检测。3.CH胎儿病例最高发的染色体异常主要为45,X,NT增厚胎儿病例最高发的染色体异常主要为21三体综合征。4.NT≥5.0mm的CH胎儿和NT增厚胎儿病例最常合并的先天性结构发育异常均为心血管系统异常,胸/腹腔积液以及骨骼系统异常;5.在系列遗传学检测结果未见异常及产前超声扫描未见异常的前提下,CH胎儿（NT≥5.0mm）病例其临床预后良好的概率约为44.4%,NT增厚（NT≥5.0mm）胎儿病例其临床预后良好的概率约为92.9%,NT增厚胎儿病例临床预后优于CH胎儿病例,早孕期仍有必要鉴别NT≥5mm的CH及NT增厚临床诊断。
袁婷婷[7]（2021）在《胎儿泌尿系统结构异常的遗传学病因及妊娠结局分析》文中研究表明目的:对胎儿泌尿系统结构异常的遗传学病因及妊娠结局进行分析探讨。方法:回顾性分析2014年1月-2020年6月在我院超声诊断为先天性泌尿系统异常的1197例病例,对其超声类别进行分类;其中413例病例通过染色体核型分析/染色体微阵列分析（Chromosome Microarray Analysis,CMA）/全外显子组测序（Whole Exome Sequencing,WES）进行检测,对所有遗传学结果进行分析;并对所有病例的妊娠结局进行分析。结果:1197例CAKUT胎儿的超声特征主要表现为肾积水、多囊性发育不良肾、肾发育不全和重复肾等。413例孕妇同意行介入产前诊断并进行遗传学检测,80例（19.37%,80/413）有显着的遗传学异常结果:其中25例为染色体数目异常,2例为染色体结构异常,380例行CMA检测显示40例有致病性/可能致病性拷贝数变异（10.53%,40/380）,染色体22q11.2微缺失综合征是CAKUT中最常见的致病性拷贝数变异;26例行WES检测显示13例有致病性/可疑致病/临床意义未明的变异（50.00%,13/26）。孤立性先天性泌尿系统异常的遗传学异常发生率为11.36%（36/317）,合并其它系统异常的遗传学异常发生率为45.83%（44/96）（11.36%vs 45.83%,p<0.05）。对所有病例的妊娠结局进行追踪随访,活产755例,引产331例,宫内死亡10例,自然流产3例,失访98例。经产后超声诊断尿路异常的490例患者中,56例接受手术治疗,大部分因肾盂输尿管连接处梗阻引起的泌尿系梗阻,除1例肾积水术后无明显改善外,其余均恢复良好。在13例出生后不久死亡的胎儿中,只有3例是由于泌尿道梗阻导致的,2例为婴儿型多囊肾;余423例出生后生长发育均正常。患肾积水的胎儿出生后手术率为15.94%（40/251）,术后恢复好。109例多囊性发育不良肾活产胎儿中3例（2.75%,3/109）出生后行患侧肾切除术。存在遗传学异常的泌尿系统畸形的患儿中,13例活产,其中4例出现生长发育迟缓,1例产后1年因心脏异常死亡。产前遗传结果正常的329例患儿中,243例活产,其中2例出生后不久死亡,70例人工终止妊娠,4例胎死宫内,12例失访。妊娠晚期的肾盂前后径被用来预测产后是否需要手术,当肾盂前后径截断值为17.5mm时,预测灵敏度为63.2%,特异性为94.7%。结论:CAKUT主要的遗传学病因是拷贝数异常和基因异常。CMA在CAKUT并且核型正常CAKUT胎儿中有重要的价值,可将检出率提高4%;WES能显着提高产前诊断中不明原因CAKUT胎儿的遗传学检出率。孤立的泌尿系统异常的胎儿出生后预后良好,存在肾积水比其它泌尿系统异常的患儿出生后手术的可能性大,但大多数预后良好;合并其它系统异常尤其是神经和心血管系统的胎儿预后不佳。无基因异常的孤立性CAKUT患儿预后不良的概率为2.56%（6/234）。妊娠晚期肾盂前后径≥17.5mm可用于预测胎儿出生后是否需要手术。
玛依拉·阿不都热依木,米热古丽·买买提[8]（2020）在《儿童染色体异常核型分析进展》文中研究说明人类遗传性疾病主要分为单基因遗传病、多基因遗传病及染色体病。近年来,随着社会进步及医疗技术不断进步,人类疾病谱产生了变化,儿童遗传病的比例日益增多,其中以染色体疾病为主,成为影响出生人口素质的重要因素之一,也成为儿童早期死亡及残疾的主要原因。染色体核型分析为检测染色体疾病的主要手段之一,尽早发现染色体异常患儿,有利于减轻家庭及社会负担,改善患儿生存质量。本文总结近年来儿童常见染色体病及目前国内儿童染色体异常核型分析现况,进一步了解国内儿童染色体疾病谱。
王荣跃[9]（2020）在《不明原因智力障碍/全面发育迟缓患儿的遗传病因学研究》文中认为背景与目的智力障碍（Intellectual Disability,ID）又称全面发育迟缓（Global Developmental Delay,DD）,是在18周岁前起病,表现为认知功能和/或社会适应性行为能力缺陷为主要特征的一组疾病,ID诊断用于5岁及以上的儿童,用发育评估方法比较稳定可靠,DD用于诊断5岁以下的儿童,诊断标准为患儿在大运动、精细运动、语言、认知、适应性行为等发育能区中,存在2个或2个以上能区落后,明显落后于同龄儿童（≥2个标准差）。严重者常无生活自理能力,需要家庭和社会的长期支持。ID在全世界范围内的患病率约为1%。根据美国多个医疗调查机构数据显示,ID造成的经济负担最为庞大,一人一生约100万美元。智障患者需要终生的康复支持治疗,给患儿家庭和社会造成沉重的心理和经济负担。智力障碍的病因仍不清楚,如何阐明其发病机制,也是十分迫切的研究课题,因此关于ID的研究是神经科学和遗传学领域研究的热点。ID的病因复杂,既有遗传因素也有环境因素,非遗传因素占到10%左右,。随着生活水平的提高和医疗保健措施的完善,外源性感染、中毒、外伤、缺氧、营养不良以及文化落后、心理损伤等因素造成的智力障碍已得到极大控制,而遗传因素在病因构成中变得突出,遗传因素包括染色体异常、拷贝数变异（copy number variants,CNV）、单基因异常和表观遗传异常等。目前诊断智力障碍的遗传学方法主要有染色体核型分析、荧光原位杂交（Fluorescence in situ hybridization,FISH）,近年来发现拷贝数变异与智力障碍密切相关,有可以在全基因组范围内检测CNVs分析的染色体微阵列分析技术（Chromosomal Microarray Analysis,CMA）。包括微阵列比较基因组杂交（Array Comparative Genomic Hybridization,array-CGH）和单核苷酸多态性微阵列技术（Single Nucleotide Polymorphisms Microarrays,,SNP-array）。但均不能检测染色体平衡性改变,如点突变等。随着二代测序技术的高效、快速、灵敏的飞速发展,对不明原因的智力障碍诊断的流程通过CNV分析在过渡到全外显子组测序（whole exome sequencing,WES）。人类外显子占全基因组序列编码蛋白质序列的1-2%,但是覆盖了 85-90%的编码基因[1]。全外显子测序可以用于检测已知疾病的相关致病基因,同时能发现新的疾病相关基因。国内目前对ID基因突变报道不多,本研究中,我们应用CMA和WES技术对不明原因的ID/DD伴或不伴其他异常的患儿进行检测,包括569例接受了CMA的一线检测和146例染色体核型分析和CMA检测未见异常的进一步接受了WES检测;旨在:1)分别从基因组和单基因水平探讨不明原因的ID/DD患儿的遗传学病因。2)评估ID/DD家系的再发风险,为这类家系的遗传咨询和生育指导提供了科学依据。3)通过CMA技术和WES技术识别ID/DD潜在新的候选拷贝数变异片段和致病基因,提高对ID/DD病因学的认知。第一部分染色体微阵列技术在不明原因的ID/DD患儿中的应用方法1、选取2012年5月到2017年12月在广州市妇女儿童医疗中心神经康复科就诊并被确诊为ID/DD患儿家系569例,根据是否合并其他异常将ID/DD患儿分成三组,分别为单纯性ID/DD组419例、ID/DD合并癫痫组53例以及ID/DD合并其他结构畸形组97例。所有家系在进行遗传学检测前均接受遗传咨询及签署知情同意书,本研究同时也获得了医院伦理委员会批准同意。2、根据美国Affymetrix公司的CytoScan HD芯片平台（195万拷贝数探针和75万SNP探针）的标准实验操作流程对胎儿及父母样本进行处理。3、使用相配套的CHAS软件对扫描芯片产生的.CEL文件进行数据分析。4、根据DGV（含正常人的CNVs）、DECIPHER（含患者的表型及致病性片段）、OMIM（含已知的致病基因）、CAGdb、ISCA（含良性与致病性的CNVs）、UCSCGenome Browser（显示片段中基因的内容及功能）及PUBMED等以及本实验室的内部数据库对分析结果进行在线比对,判断CNVs的性质。5、针对致病性CNVs和临床意义不明确的CNVs（VOUS）结果,进一步行父母样本检测进行综合家系分析,明确CNVs的来源和性质。6、采用统计学软件SPSS 22.0中的卡方检验比较分析。结果1、CMA作为一线检测技术对569例不明原因ID/DD伴或不伴其他异常的患儿进行检测,在162例患儿中检测到致病性CNVs,致病性CNVs的检出率为28.5%（162/569）。VOUS的检出率为2.6%（15/569）,而良性CNVs在DD/ID患儿中的检出率为 68.9%（392/569）。2、单纯性ID/DD组致病性CNVs检出率为26.5%;ID/DD合并癫痫组的为26.4%;ID/DD合并其他结构畸形组的为38.1%。采用卡方检验进行两两比较,α=0.05为检验水准,结果发现单纯DD/ID组与DD/ID合并其他结构畸形组之间的致病性CNVs检出率差异有统计学意义（P=0.02,26.5%vs 38.1%,χ2检验）。其他组间差异均无统计学意义。3、162例检出含有致病性CNVs的胎儿中,染色体数目异常6例,占3.7%（6/162）。已知的微缺失/微重复综合征85例,占52.5%（85/162）;其中82例为常见微缺失/微重复综合症,包括Angelman/Prader-Willi综合征,Williams-Beuren综合征,22q11.2微缺失/微重复综合征,Wolf-Hirschhorn综合征,16p11.2微缺失/微重复综合征,1p36微缺失综合征,17p11.2微缺失/微重复综合征,5P缺失综合征,2q33.1 缺失综合征,2q37 单体综合征,Rubinstein-Taybi 综合征,Silver-Russell综合征;其他罕见微缺失/微重复综合症有3例,包括15q24微缺失综合征、Xq28微重复综合征以及眼脑肾综合征。4、其余71例（43.8%,71/162）为新发的非综合征性致病性片段。其中,16p13.2区域的ABAT和 PMM2 基因,Xp11.23p11.22 区域的FTSJ1基因,14q32.31q32.33区域的DYNC1H1基因以及18q12.3q21.1区域的SETBP1基因为ID/DD的新的致病性候选基因。结论1、本研究中,应用全基因组高分辨率CMA技术对不明原因的ID/DD患儿进行检测,总体致病性CNVs检出率为25.8%,证明了 CMA在临床应用中的重要价值。2、本研究中检出的有临床意义的CNVs中52.5%为已知的微缺失/微重复综合征,其中以Angelman/Prader-Willi综合征最常见,另有43.8%为新发的非综合征性致病性片段,丰富了 ID/DD的微缺失/微重复疾病谱。3、CMA具有识别新的ID/DD致病候选基因的能力,涉及ABAT、PMM2、FTSJ1、DYNC1H1 和 SETBP1 基因。第二部分 全外显子组测序技术在不明原因的ID/DD患儿中的应用方法1、选取2018年5月到2019年10月在广州市妇女儿童医疗中心神经康复科就诊并被确诊为ID/DD患儿的临床资料,选取146例染色体核型结果和CMA结果未见异常的ID/DD患儿核心家系外周血。根据是否合并其他异常将ID/DD患儿分成三组,分别为单纯性ID/DD组77例、ID/DD合并癫痫组29例以及ID/DD合并其他系统异常组40例。所有家系在进行遗传学检测前均接受遗传咨询及签署知情同意书,本研究同时也获得了医院伦理委员会批准同意。2、使用Hiseq 2500高通量模式,进行PE100测序,按Hiseq 2500标准流程进行测序。3、用Illumina官方basecall分析软件BclToFastq得到原始数据（raw data）。并转换成FASTQ格式的文件。对原始数据进行过滤获得高质量的数据（clean data）。然后依次进行数据比对、变异检测、突变注释、蛋白质危害性预测、剪切危害性预测等生物信息分析及临床高级分析。4、突变位点根据 ACMG（American College of Medical Genetics and Genomics）指南标准进行判定,分为以下5类:致病性、可能致病性、不明确、可能良性和良性。5、用一代测序（Sanger测序）的方法对致病性、可能致病性突变位点的患儿及父母样本进行验证。结果1、WES成功对146例核型及CMA结果未见异常的不明原因的ID/DD患儿核心家系样本进行检测。结果在61例患儿中发现了致病性/可能致病性突变,包含了 51个已知的致病基因和64个与患儿表型相关的突变位点。因此,WES在ID/DD患儿中孟德尔单基因病总的分子诊断率为41.78%（61/146）。2、146例接受WES检测的ID/DD患儿病例中,单纯性ID/DD组阳性突变检出率为36.36%（28/77）;ID/DD合并癫痫组的检出率为41.38%（12/29）;ID/DD合并其他系统异常组的检出率52.5%（21/40）。采用卡方检验进行两两比较,α=0.05为检验水准,各组间阳性突变检出率之间的差异无统计学意义。3、WES检测在61例ID/DD患儿中发现了致病性/可能致病性突变,包含了51个已知的致病基因。其中的8个致病基因在患儿中出现的频率较高,包括基因MECP2、ATRX、ADNP、SOX11、AHDC1、ARID1B、SLC9A6 和 BRAF、频率最高的2个为MECP2基因（n=4）和ATRX基因（n=3）,分别导致Rett综合征和X连锁精神发育迟滞-肌张力减退综合征1型。4、WES在61例ID/DD患儿中发现了 64个阳性突变位点。根据孟德尔遗传方式分类,包括40例患儿含有常染色体显性遗传（AD）位点（n=40）,6例（包括2例UPD来源）含有常染色体隐性遗传（AR）位点（n=9）,8例含有X染色体显性遗传（XD）位点（n=8）以及7例含有X染色体隐性遗传（XR）位点（n=7）。根据突变位点的来源进行分类,包括47例患儿含有新发突变（n=47）和14例含有遗传性突变（n=17）。结论1、本研究中,应用WES技术对不明原因的ID/DD患儿进行检测,孟德尔单基因病总体分子诊断率为41.78%,进一步证明了 WES技术在ID/DD患儿中的应用价值,为疾病的早期诊断,精准治疗以及预后的评估提供遗传学依据。2、本研究的ID/DD阳性病例中,最常见的基因为MECP2、ATRX、ADNP、SOX11、AHDC1、ARID1B、SLC9A6和BRAF。3、本研究的阳性病例中,以新发突变为主,小部分遗传自父母,为这类家系的遗传咨询和生育指导提供了科学依据。4、对于非印迹染色体中的UPD,需要考虑可能存在隐性遗传性疾病的风险。
白艳玲[10]（2020）在《381例双胎妊娠胎儿染色体非整倍体产前筛查及诊断结果分析》文中指出目的:分析NIPT对双胎妊娠中胎儿染色体非整倍体产前筛查效率,为双胎妊娠的胎儿染色体非整倍体产前筛查临床工作提供参考。方法:收集2017年6月至2019年5月在山西医科大学第一医院就诊并行NIPT筛查的381例双胎妊娠孕妇的资料。采集信息包括孕妇姓名、年龄、体重、末次月经、受孕方式、绒毛膜性、孕期超声结果、血清学筛查结果等,最后选择NIPT检查的孕妇签署知情同意书,采集标本,完成NIPT。对于NIPT结果为高风险人群提供遗传咨询后自愿选择羊膜腔穿刺术,签署知情同意书,采集羊水标本,完成羊水染色体核型分析。对所有双胎妊娠孕妇均随访至新生儿出生后3个月。结果:381例双胎妊娠孕妇中,均完成NIPT检查。其中NIPT筛查结果为高风险病例4例,占1%,其中3例为21-三体高风险,1例为18-三体高风险,经遗传咨询后,全部自愿接受介入性产前诊断,羊水染色体核型分析结果与NIPT筛查结果相符,其中1例孕妇在完成羊膜腔穿刺术后,核型结果尚未出已自然流产;其余3例孕妇再次行遗传咨询后,2例选择对异常胎儿行减胎术,1例选择引产。NIPT低风险病例377例,占99%,全部完成妊娠结局随访。其中双活产的368例,占97.6%,均随访至胎儿出生后3个月,所有新生儿均行新生儿体格检查,新生儿表型中均无21三体综合征、18三体综合征、13三体综合征患儿表型。单活产2例,占0.5%,自然流产4例,占1%;引产3例,占0.8%,未对流产及引产胎儿组织行染色体核型分析。在产前超声检查发现胎儿存在超声软指标的23例双胎妊娠孕妇中,经NIPT筛查胎儿染色体非整倍体检测出3例为高风险,占13.0%,行介入性产前诊断,结果证实为2例孕妇其中一胎为21三体,1例孕妇为其中一胎为18-三体。其余20例NIPT筛查结果为低风险,其中4例于孕晚期出现双胎输血综合征、胎儿生长受限、孕妇严重妊娠并发症等行引产,3例自然流产,其余13例随访结果新生儿体格检查中未见染色体非整倍体表型患儿。NIPT检测首次检测成功的359例,占94.2%,22例首次检测失败,重检后21例成功,占5.5%。1例仍然检测失败,占0.3。采用Logistic回归模型分析结果显示双胎妊娠孕妇的体重增加及孕周偏小与NIPT首次检测失败率有明显相关性。结论:NIPT在对双胎妊娠胎儿染色体非整倍体检出率、敏感性、特异性等均较高,且假阳性率及假阴性率较低。NIPT仍为产前筛查手段,存在假阳性情况,当结果为高风险时需提供介入性产前诊断。孕期超声检查对于提高双胎染色体非整倍体胎儿的检出有重要作用,临床工作中应重视双胎妊娠的孕期超声检查。对于双胎妊娠非整倍体筛查时可通过孕期超声检查联合NIPT来筛查,可增加检出率,降低漏诊率,减少不必要的介入性产前诊断。
二、368例遗传咨询儿童染色体核型分析（论文开题报告）
（1）论文研究背景及目的
此处内容要求：
首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。
写法范例：
本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。
（2）本文研究方法
调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。
观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。
实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。
文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。
实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。
定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。
定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。
跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。
功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。
模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。
三、368例遗传咨询儿童染色体核型分析（论文提纲范文）
（2）无创产前检测10号染色体异常结果分析——附24例报告（论文提纲范文）
| 对象与方法 |
| 一、研究对象 |
| 二、方法 |
| 1.NIPT |
| 2.染色体核型G显带检测 |
| 3.染色体微阵列分析（CMA) |
| 4.随访 |
| 三、统计学处理 |
| 结果 |
| 一、NIPT、染色体核型分析及CMA结果 |
| 二、24例NIPT提示10号染色体阳性的临床诊断和妊娠结局 |
| 讨论 |
（3）儿童智力障碍的遗传学研究（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 1 前言 |
| 1.1 智力障碍概况 |
| 1.2 智力障碍的病因 |
| 1.3 智力障碍的检测技术 |
| 1.4 研究目的 |
| 2 研究方法 |
| 2.1 研究对象和样本来源 |
| 2.2 研究路线 |
| 2.3 主要实验仪器和试剂 |
| 2.4 研究方法 |
| 3 结果与分析 |
| 3.1 染色体核型检测结果与分析 |
| 3.2 低深度全基因组拷贝数变异测序(CNV-seq)结果与分析 |
| 3.3 全外显子测序(WES)结果与分析 |
| 3.4 染色体核型分析、CNV-seq、WES的诊断率分析 |
| 4 讨论 |
| 4.1 各种遗传因素与ID/DD的关系 |
| 4.2 染色体核型分析、CNV-seq、WES技术评估 |
| 4.3 临床意义不明确的CNV及 ID/DD关系不明确的基因突变 |
| 5 结论 |
| 参考文献 |
| 文献综述 瘦素及瘦素受体与消化系统疾病关系研究进展 |
| 参考文献 |
| 缩略语表 |
| 攻读学位期间发表论文情况 |
| 个人简历 |
| 致谢 |
（4）遗传咨询患者细胞遗传学筛查和再生育指导研究（论文提纲范文）
| 缩略词表 |
| 中文摘要 |
| abstract |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 常见染色体异常对生殖功能的影响 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
（5）全外显子组测序在超声结构异常胎儿与罕见病家系中的遗传病因学研究（论文提纲范文）
| 缩略语表 |
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 第一章 文献综述全外显子组测序在产前诊断中的应用与展望 |
| 第二章 前言 |
| 2.1 研究背景 |
| 2.2 研究内容 |
| 2.3 研究意义 |
| 第三章 全外显子组测序对超声结构异常胎儿的遗传病因学研究 |
| 3.1 研究对象 |
| 3.2 材料与方法 |
| 3.3 结果 |
| 3.4 分析与讨论 |
| 第四章 全外显子组测序在罕见病家系中的遗传病因学研究 |
| 4.1 研究对象 |
| 4.2 材料与方法 |
| 4.3 结果 |
| 4.4 分析与讨论 |
| 全文总结 |
| 致谢 |
| 攻读学位期间的研究成果 |
| 参考文献 |
| 附录 |
（6）胎儿早孕期颈部淋巴水囊瘤与颈项透明层增厚的遗传学检测及临床随访分析（论文提纲范文）
| 中英文缩略词对照表 |
| 中文摘要 |
| Abstract |
| 前言 |
| 材料和方法 |
| 结果 |
| 讨论 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 胎儿颈部淋巴水囊瘤遗传因素的研究进展 |
| 参考文献 |
| 研究生期间发表论文 |
| 致谢 |
（7）胎儿泌尿系统结构异常的遗传学病因及妊娠结局分析（论文提纲范文）
| 缩略词英中文索引 |
| 中文摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 材料与方法 |
| 结果 |
| 3.1 1197例胎儿泌尿系统畸形产前超声结果 |
| 3.2 遗传学检测结果 |
| 3.3 妊娠结局 |
| 讨论 |
| 1.CAKUT胎儿的染色体核型分析 |
| 2.CAKUT胎儿的CMA分析 |
| 3.CAKUT胎儿中的WES分析 |
| 4.CAKUT胎儿的预后分析 |
| 结论 |
| 参考文献 |
| 综述 胎儿先天性泌尿系统异常的产前诊断及预后 |
| 参考文献 |
| 攻读学位期间的研究成果 |
| 致谢 |
（8）儿童染色体异常核型分析进展（论文提纲范文）
| 1 儿童常见染色体病 |
| 1.1 常染色体异常 |
| 1.2 性染色体异常 |
| 2 国内染色体异常核型分析现况 |
| 3 总结 |
（9）不明原因智力障碍/全面发育迟缓患儿的遗传病因学研究（论文提纲范文）
| 摘要 |
| ABSTRACT |
| 前言 |
| 第一部分 染色体微阵列技术在不明原因的ID/DD患儿中的应用 |
| 一、材料与方法 |
| 二、结果 |
| 三、讨论 |
| 四、结论 |
| 第二部分 WES技术在不明原因的ID/DD患儿中的应用 |
| 一、材料与方法 |
| 二、结果 |
| 三、讨论 |
| 四、结论 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 中英文缩略词对照 |
| 攻读学位期间成果 |
| 致谢 |
（10）381例双胎妊娠胎儿染色体非整倍体产前筛查及诊断结果分析（论文提纲范文）
| 中文摘要 |
| 英文摘要 |
| 常用缩写词中英文对照表 |
| 前言 |
| 1 材料与方法 |
| 2 结果 |
| 3 讨论 |
| 4 结论 |
| 5 局限及展望 |
| 参考文献 |
| 综述 |
| 参考文献 |
| 致谢 |
| 个人简介 |
四、368例遗传咨询儿童染色体核型分析（论文参考文献）
- [1]羊水性染色体嵌合的细胞及分子遗传学分析[J]. 崔科,白霞,剡红民,贾婷,强荣. 中国妇幼健康研究, 2021(12)
- [2]无创产前检测10号染色体异常结果分析——附24例报告[J]. 李怡,蔡婵慧,卢建,郭芳芳,侯亚萍,杨洁霞. 新医学, 2021(12)
- [3]儿童智力障碍的遗传学研究[D]. 罗慧. 内蒙古医科大学, 2021
- [4]遗传咨询患者细胞遗传学筛查和再生育指导研究[D]. 苏圆. 昆明医科大学, 2021(01)
- [5]全外显子组测序在超声结构异常胎儿与罕见病家系中的遗传病因学研究[D]. 杨能. 西南大学, 2021(01)
- [6]胎儿早孕期颈部淋巴水囊瘤与颈项透明层增厚的遗传学检测及临床随访分析[D]. 杜坤. 广州医科大学, 2021(02)
- [7]胎儿泌尿系统结构异常的遗传学病因及妊娠结局分析[D]. 袁婷婷. 广州医科大学, 2021(02)
- [8]儿童染色体异常核型分析进展[J]. 玛依拉·阿不都热依木,米热古丽·买买提. 中国优生与遗传杂志, 2020(07)
- [9]不明原因智力障碍/全面发育迟缓患儿的遗传病因学研究[D]. 王荣跃. 南方医科大学, 2020(01)
- [10]381例双胎妊娠胎儿染色体非整倍体产前筛查及诊断结果分析[D]. 白艳玲. 山西医科大学, 2020(10)