降糖新药——马来酸罗格列酮

一、降血糖新药——马来酸罗格列酮（论文文献综述）

朱芳莹,董正伟,朱文渊,柳志强^[1]（2016）在《糖尿病治疗药物及其合成进展》文中研究指明糖尿病是一种严重威胁人类健康的慢性疾病,而且患病率呈逐年上升趋势,糖尿病的治疗已成为全球性的重大公共卫生问题。介绍了糖尿病治疗药物及其分类,重点介绍了格列美脲、二甲双胍、罗格列酮、吡格列酮、阿卡波糖、伏格列波糖、瑞格列奈、那格列奈、西他列汀和维格列汀等重要降糖药物的作用机理、合成路线及应用等,以期为更加安全、有效、合理地选择降糖药物提供一定的依据。

马百成^[2]（2014）在《优化型十拷贝rolGLP-1在大肠杆菌中的高效表达及其应用研究》文中进行了进一步梳理目前,全球糖尿病患者有近3亿,随着人们生活节奏和生活方式的变化,糖尿病正在逐渐蔓延且发病人群向年轻化发展,糖尿病已成为威胁人类健康的重要慢性流行疾病,目前市场急需标本兼治的糖尿病治疗药物。促胰岛素（Incretin）又称胰高血糖素样肽-1（glucagon-like peptide-1, GLP-1）,能通过胰岛β细胞表面的特异受体显着增强葡萄糖诱导的胰岛素分泌,有效降低糖尿病患者血糖水平,促进胰岛p细胞胰岛素基因转录和分泌,促进胰岛p细胞再生,抑制胰岛β细胞凋亡,改善和恢复胰岛细胞功能；防止糖尿病各种并发症,抑制胰升血糖素的分泌和糖尿病患者胃的排空,消除其饥饿感,降低血脂,预防冠心病；GLP-1的促胰岛素作用依赖于葡萄糖的浓度,用其治疗糖尿病不会发生低血糖,被认为是一种“治标治本”的糖尿病治疗多肽,对2型糖尿病的预防和治疗具有重要意义。人体内胰高血糖素样肽以有活性的GLP-1（7-37）和GLP-1（7-36）酰胺形式存在,但是其N端第8位的丙氨酸极易被二肽酶（DPP Ⅳ）切割变成无活性的短肽GLP-1（9-37）或GLP-1（9-36）,半衰期仅数分钟,成为GLP-1进入实际应用的主要瓶颈。因此,开发更稳定的GLP-1类似肽,延长其体内有效作用时间成为近年来的热门课题。本实验室前期通过点突变天然GLP-1,克隆了抗DPP-Ⅳ和胰蛋白酶降解的重组口服长效GLP-1类似肽（recombinant oval long-acting GLP-1, rolGLP-1）。动物实验证明,GLP-M蛋白（10tandem repeated rolGLP-1）可显着降低糖尿病大鼠血糖水平,改善了由于高血糖引起的异常体征,对2型糖尿病具有良好的治疗效果。由于GLP-M中各拷贝rolGLP-1之间通过酶切连接,导致两个相邻rolGLP-1之间多出三个氨基酸（脯氨酸-异亮氨酸-精氨酸）,并且为了便于蛋白纯化,GLP-M的C端设计了纯化标签（6×His）,于是在GLP-1的完整序列外添加了一些冗余氨基酸,虽然短期看不出冗余氨基酸的副作用,但是不能保证长期使用的安全性,而且影响新药审批。为此,我们委托北京擎科生物科技有限公司（Tsingke Biological Technology Co.,Ltd, Beijing）合成了十拷贝rolGLP-1全基因,利用分子克隆和定点突变技术构建表达优化促胰岛素（Optimized rolGLP-1,Opt-rolGLP-1）的大肠杆菌工程菌株,能保证各拷贝之间的无缝连接（无任何多余的氨基酸）。大肠杆菌工程菌株E.coli BL21（DE3）/Opt-rolGLP-1经IPTG诱导后,SDS-PAGE和Western Blotting结果证明实现了Opt-rolGLP-1在大肠杆菌的高效分泌表达,对其诱导表达条件进行优化,结果表明Opt-rolGLP-1的最佳表达条件为IPTG终浓度为1mM,25℃下培养8h。诱导后菌体经过超声破碎,采用阴离子交换层析和凝胶过滤层析,成功纯化出纯度高达98%的Opt-rolGLP-1,满足动物实验要求。Opt-rolGLP-1中每个拷贝rolGLP-1C端的最后一个氨基酸恰好是精氨酸（胰蛋白酶识别位点）,体外酶切实验证明,Opt-rolGLP-1可被胰蛋白酶识别并切割成单拷贝rolGLP-1.通过对C57BL/6J小鼠进行高脂高糖饮食合并腹腔注射小剂量（mg/kg）链脲佐菌素,两次成功构造2型糖尿病小鼠模型,证明此造模方法成熟稳定。糖尿病小鼠经过灌胃Opt-rolGLP-1和单拷贝rolGLP-1或皮下注射单拷贝rolGLP-1治疗后,小鼠饮食饮水量有所下降,因高血糖导致的体重下降现象也被遏止,而且小鼠的糖化血红蛋白、胆固醇、甘油三酯含量明显下降,高胰岛素血症和口服糖耐量都得到有效改善。此外Opt-rolGLP-1和rolGLP-1能上调糖尿病小鼠肝脏GLUT2、INSR、GCK mRNA的表达水平,同时下调肝脏PGC-1α mRNA的表达量,这可能是Opt-rolGLP-1和rolGLP-1治疗糖尿病的重要分子机制之一。本研究亦考察了Opt-rolGLP-1对正常昆明小鼠饮食饮水及体重的影响,结果发现Opt-rolGLP-1可以降低正常昆明小鼠的摄食摄水量,延缓小鼠体重的增长,证明其保持了天然GLP-1抑制食欲,延迟胃排空的活性。本研究为口服多肽（蛋白）药物的开发提供了良好的实验依据和理论支持,同时也为Opt-rolGLP-1后期的临床实验和临床应用奠定基础。

朱美娇^[3]（2012）在《噻唑烷二酮类药物治疗Ⅱ型糖尿病有效性的Meta分析》文中认为目的：采用Meta分析方法对国内外近十年来公开发表的噻唑烷二酮类药物（TZDs）治疗II型糖尿病（T2DM）的临床随机对照试验相关文献进行综合分析,并对其有效性进行系统评价,为指导临床循证决策提供依据。方法：通过检索Medline、CNKI等数据库,全面收集自2000年到2011年3月的有关TZDs治疗T2DM有效性的随机对照试验,制定纳入、排除标准,并对纳入研究的质量进行评价。使用Exce12003提取数据,Review Manager4.2软件分析数据。评价纳入研究的异质性,选择固定效应模型和随机效应模型分别进行Meta分析,对不同纳入标准的结果进行敏感性分析,并用失效安全数和漏斗图分析发表性偏倚。结果：共纳入7篇罗格列酮（RSG）与安慰剂对照研究,进行Meta分析的4个指标的加权均数差（WMD）值及其95%的置信区间（95%CI）分别为：糖化血红蛋白（HbA1c）的WMD（95%CI）为1.56（1.23,1.88）；空腹血糖（FPG）的的WMD（95%CI）为3.04（2.26,3.82）；甘油三酯（TG）的WMD（95%CI）为0.34（0.27,0.42）；总胆固醇（TC）的WMD值及其95%CI为0.03（-0.41,0.47）。共纳入9篇TZDs与二甲双胍对照研究,进行Meta分析的5个指标的WMD及其95%C1分别为：HbA l c的WMD（95%CI）为-0.21（-0.32,-0.10）；FPG的WMD（95%CI）为0.05（-0.47,0.60）；体重指数（BMI）的WMD（95%CI）为-0.71（-1.03,-0.39）；TG的WMD（95%CI）为O.28（0.21,0.35）；TC的WMD（95%CI）为-0.34（-0.54,-0.14）。共有23篇纳入研究以在对照药物（二甲双胍、胰岛素和联合治疗）的基础上联合RSG作为试验组,Meta分析的8个指标中：HbAlc、FPG、2hPG和TG的合并WMD值均大于O,且经过Z检验得到的P值均小于0.05,表明联合治疗组的疗效均优于对照组。敏感性分析表明结果比较稳定,计算出的失效安全数显示无发表性偏倚的存在。结论：RSG能够有效改善II型糖尿病的HbAlc、FPG和TG指标,疗效优于安慰剂；二甲双胍在改善HbAlc、BMI和TC指标的疗效优于TZDs；联合治疗在T2DM的治疗中有很大的优势。

吴禄春,甘勇军,方大树,王施韦,胡湘南^[4]（2009）在《利用紫外分光光度法测定罗格列酮游离碱的pKa值》文中认为目的:建立测定胰岛素增敏剂罗格列酮游离碱电离平衡常数值的方法并测定罗格列酮游离碱的电离平衡常数。方法:将pH1.64、5.76、6.41、6.91、7.14、7.46、10.64的罗格列酮游离碱甲醇溶液分别在200～400 nm处扫描,并在选定波长312、317、326、330 nm处测定其吸收度,得到罗格列酮游离碱电离平衡常数值。结果:罗格列酮游离碱的pKa值为7.09。结论:该方法简便易行,适用于测定酸碱pKa值在2～9之间的药物。

秦宗会,谭蓉,王杨梅,宁志华^[5]（2009）在《溴酚蓝光度法测定马来酸罗格列酮的含量》文中研究说明在pH 4.50的Britton-Robinson（B-R）缓冲溶液中,溴酚蓝（BPB）与马来酸罗格列酮（ROM）反应,形成1∶1的离子缔合物,溶液颜色明显发生改变,最大吸收波长为434 nm,同时在波长590 nm处产生负吸收。在590 nm处,马来酸罗格列酮浓度分别在01.70×10-5moL/L范围遵循比尔定律,表观摩尔吸光系数5ε90为4.51×104L/（mol.cm）,检出限为2.60×10-7mol/L。方法可用于分析检测马来酸罗格列酮的含量。

洪志慧,刘毓文^[6]（2009）在《盐酸罗格列酮口腔崩解片的研制》文中研究表明目的研制盐酸罗格列酮口腔崩解片工艺。方法以崩解时限为主要指标筛选崩解剂微晶纤维素和交联聚维酮的配比,采用直接压片法制备盐酸罗格列酮口腔崩解片。结果使用微晶纤维素与交联聚维酮配比为8∶2的复合崩解剂,其崩解时限均在20 s以内,其他指标均符合规定。结论本制剂工艺简单,达到口腔崩解片的要求,质量稳定,成本较低,具有良好的市场前景和竞争力。

冯海俊,杨亚军,陈继平,何仲贵^[7]（2008）在《马来酸罗格列酮胃漂浮缓释片的处方筛选及体外释放评价》文中提出目的制备马来酸罗格列酮胃漂浮缓释片剂,并评价其漂浮性能和体外释放特性。方法采用正交试验设计法对片剂处方进行筛选与优化,确定最佳处方并制备马来酸罗格列酮胃漂浮缓释片剂;通过紫外分光光度法考察该缓释片剂体外释放的影响因素。结果最佳处方为每片含马来酸罗格列酮10.6mg、HPMCK15M 30mg、海藻酸钠25mg、碳酸氢钠20mg、微晶纤维素13.4mg。该处方体外释药性能良好,符合Higuchi方程,体外持续释药时间达6h以上。结论该片剂有明显的缓释作用,制备工艺简单。

冯海俊^[8]（2008）在《马来酸罗格列酮分散片及胃漂浮缓释片的研制》文中进行了进一步梳理本文以马来酸罗格列酮为模型药物,制备了马来酸罗格列酮分散片和体外释药达8小时以上的胃漂浮缓释片,并对胃漂浮缓释片的释药行为及释药机理进行了探讨。本文首先考察了马来酸罗格列酮的基本理化性质,结果显示马来酸罗格列酮略溶于0.1 mol·L-1的盐酸溶液,难溶于水。测定了马来酸罗格列酮在不同pH缓冲液中的溶解度和油水分配系数。通过外翻肠囊法,证明马来酸罗格列酮在大鼠各肠段均无特异性吸收。对马来酸罗格列酮的质量及稳定性进行了研究,含量测定和有关物质测定采用高效液相色谱法,有机溶剂残留量的测定采用气相色谱法。本文建立的高效液相色谱法和紫外分光光度法可以有效用于马来酸罗格列酮基本理化性质、片剂的释放度和含量的测定,为合理评价马来酸罗格列酮分散片及胃漂浮缓释片的质量提供了科学的分析方法。在单因素考察的基础上,以溶出度和崩解时限为指标进行了分散片的处方设计筛选,以微晶纤维素、乳糖、羧甲基淀粉钠和预胶化淀粉为主要辅料制备了马来酸罗格列酮分散片。以HPMC K15M和海藻酸钠为骨架材料、碳酸氢钠为发泡剂制备了每日给药一次的马来酸罗格列酮胃漂浮缓释片。选择HPMC K15M海藻酸钠和碳酸氢钠为实验因素,采用正交实验设计优化处方,对胃漂浮缓释片的处方进行了优化。从处方因素和工艺因素等方面详细考察了各种因素对药物释放行为的影响。通过模型拟合的方法对胃漂浮缓释片中药物的释放机理进行了初步探讨,结果表明胃漂浮缓释片的释药机理为扩散和溶蚀协同作用,并以扩散机制为主。马来酸罗格列酮及分散片的初步稳定性试验表明,其对光和热比较稳定,但应注意防潮。利用γ-闪烁扫描技术对胃漂浮缓释片在人体胃内滞留情况进行了研究,结果显示胃漂浮缓释片在胃内滞留时间达3小时以上。以市售普通片为对照,对自制胃漂浮缓释片进行了家犬体内药物动力学研究。采用双周期随机交叉实验设计,以UPLC-MS-MS法对4只健康家犬体内血药浓度进行测定。单剂量给药实验结果为,自制漂浮缓释片和市售普通片Tmax（h）分别为8.75±5.38、0.69±0.24,Cmax（ng／m1）分别为212.63±111.73、802.23±551.10,AUCo-24（ng’h／ml）分别为1522.46±1271.53和1847.50±1227.49,胃漂浮缓释片的相对生物利用度是普通片的82.4%。

高硕,黄霁,桑艳双,王安娜,孙英华,何仲贵^[9]（2008）在《离子对RP-HPLC法同时测定复方盐酸二甲双胍缓释片中盐酸二甲双胍和马来酸罗格列酮的含量》文中进行了进一步梳理目的建立复方盐酸二甲双胍缓释片中盐酸二甲双胍和马来酸罗格列酮的含量测定方法。方法色谱柱为DiamonsilTMC18,流动相为10 mmol.L-1KH2PO4和5 mmol.L-1SDS的水溶液（磷酸调pH为3.5）-乙腈（体积比为51∶49）,流速为1.0 mL.min-1,检测波长05 min为260 nm,5 min之后变为245 nm。以外标法计算复方盐酸二甲双胍缓释片中盐酸二甲双胍和马来酸罗格列酮的含量。结果盐酸二甲双胍的质量浓度在50.02175.10 mg.L-1内,马来酸罗格列酮在0.5301.855 mg.L-1内,与峰面积成良好的线性关系,相关系数分别为0.999 7和0.999 4。平均回收率分别为100.1%（RSD=0.80%）和99.56%（RSD=1.8%）。结论辅料不干扰主药测定,该方法可用于复方盐酸二甲双胍缓释片中药物含量测定。

高硕^[10]（2007）在《复方盐酸二甲双胍缓释片的研究》文中研究指明盐酸二甲双胍（Metformin Hydrochloride, MH）主要通过降低肝及外周组织对胰岛素的敏感度来降低血糖水平；马来酸罗格列酮（Rosiglitazone Maleate, Rg-M）是一种高选择性过氧化酶体增殖活化受体γ（PPARγ）激动剂,通过提高胰岛素的敏感性而控制血糖水平。二者作用机制互补,在临床上主要用于治疗Ⅱ型糖尿病。复方盐酸二甲双胍双层缓释片由马来酸罗格列酮速释层和盐酸二甲双胍缓释层组成,以保证快速起效,持续作用。本文首先考察了MH和Rg-M的基本理化性质,建立了二者体外分析方法。本文建立的紫外分光光度法和高效液相色谱法可以有效用于片剂的溶出度,释放度和含量的测定,为合理评价复方盐酸二甲双胍双层缓释片提供了科学的分析方法。将水易溶性的盐酸二甲双胍（500mg）和水难溶性的马来酸罗格列酮（2mg/以罗格列酮计）制成的复方缓释制剂目前尚未见国内外报道。Rg-M速释层以崩解时间为指标,在单因素考察的基础上,选出最优处方。MH缓释层通过研究不同的骨架材料,HPMC、Kollidon（?）SR和海藻酸钠单独或联合应用对MH体外释放的影响,并以累积释放度为指标,以国内公司出品的盐酸二甲双胍缓释片为标准,利用相似因子法进行体外释放度的相似性评价,进行了缓释层的处方筛选,在上述研究的基础上制备了不同骨架材料的缓释片。选用优化处方制备的两种复方缓释片,对它们进行质量因素考察,结果表明,两种缓释片受体外释放条件影响较小,释放均一性、工艺重现性良好。有关释药机理研究显示药物体外释放过程是以扩散机制为主。初步稳定性考察结果表明,所制备的复方盐酸二甲双胍缓释片除在高湿条件下片重发生变化,在其它条件下溶出度、释放度、含量和外观均无变化。本文采用双制剂双周期交叉实验,以超高效液相色谱-串联质谱联用法对复方盐酸二甲双胍缓释片进行了家犬体内药动学的研究,以评价自制的复方缓释片。与参比片相比,自制复方盐酸二甲双胍缓释片中MH和Rg-M的相对生物利用度分别为（130.18±69.50）%和（108.60±16.00）%,采用方差分析、双单侧t检验对自制复方盐酸二甲双胍缓释片和参比片进行了生物等效性评价。结果表明,受试制剂中缓释部分与参比制剂不具备生物等效性,而速释部分生物等效。

二、降血糖新药——马来酸罗格列酮（论文开题报告）

（1）论文研究背景及目的

此处内容要求：

首先简单简介论文所研究问题的基本概念和背景，再而简单明了地指出论文所要研究解决的具体问题，并提出你的论文准备的观点或解决方法。

写法范例：

本文主要提出一款精简64位RISC处理器存储管理单元结构并详细分析其设计过程。在该MMU结构中,TLB采用叁个分离的TLB,TLB采用基于内容查找的相联存储器并行查找,支持粗粒度为64KB和细粒度为4KB两种页面大小,采用多级分层页表结构映射地址空间,并详细论述了四级页表转换过程,TLB结构组织等。该MMU结构将作为该处理器存储系统实现的一个重要组成部分。

（2）本文研究方法

调查法：该方法是有目的、有系统的搜集有关研究对象的具体信息。

观察法：用自己的感官和辅助工具直接观察研究对象从而得到有关信息。

实验法：通过主支变革、控制研究对象来发现与确认事物间的因果关系。

文献研究法：通过调查文献来获得资料，从而全面的、正确的了解掌握研究方法。

实证研究法：依据现有的科学理论和实践的需要提出设计。

定性分析法：对研究对象进行“质”的方面的研究，这个方法需要计算的数据较少。

定量分析法：通过具体的数字，使人们对研究对象的认识进一步精确化。

跨学科研究法：运用多学科的理论、方法和成果从整体上对某一课题进行研究。

功能分析法：这是社会科学用来分析社会现象的一种方法，从某一功能出发研究多个方面的影响。

模拟法：通过创设一个与原型相似的模型来间接研究原型某种特性的一种形容方法。

三、降血糖新药——马来酸罗格列酮（论文提纲范文）

（1）糖尿病治疗药物及其合成进展（论文提纲范文）

（2）优化型十拷贝rolGLP-1在大肠杆菌中的高效表达及其应用研究（论文提纲范文）

（3）噻唑烷二酮类药物治疗Ⅱ型糖尿病有效性的Meta分析（论文提纲范文）

（4）利用紫外分光光度法测定罗格列酮游离碱的pKa值（论文提纲范文）

（5）溴酚蓝光度法测定马来酸罗格列酮的含量（论文提纲范文）

（6）盐酸罗格列酮口腔崩解片的研制（论文提纲范文）

（7）马来酸罗格列酮胃漂浮缓释片的处方筛选及体外释放评价（论文提纲范文）

（8）马来酸罗格列酮分散片及胃漂浮缓释片的研制（论文提纲范文）

（10）复方盐酸二甲双胍缓释片的研究（论文提纲范文）

四、降血糖新药——马来酸罗格列酮（论文参考文献）

• [1]糖尿病治疗药物及其合成进展[J]. 朱芳莹,董正伟,朱文渊,柳志强. 发酵科技通讯, 2016(03)
• [2]优化型十拷贝rolGLP-1在大肠杆菌中的高效表达及其应用研究[D]. 马百成. 南开大学, 2014(04)
• [3]噻唑烷二酮类药物治疗Ⅱ型糖尿病有效性的Meta分析[D]. 朱美娇. 中央民族大学, 2012(11)
• [4]利用紫外分光光度法测定罗格列酮游离碱的pKa值[J]. 吴禄春,甘勇军,方大树,王施韦,胡湘南. 重庆医科大学学报, 2009(11)
• [5]溴酚蓝光度法测定马来酸罗格列酮的含量[J]. 秦宗会,谭蓉,王杨梅,宁志华. 分析试验室, 2009(10)
• [6]盐酸罗格列酮口腔崩解片的研制[J]. 洪志慧,刘毓文. 中国现代药物应用, 2009(14)
• [7]马来酸罗格列酮胃漂浮缓释片的处方筛选及体外释放评价[J]. 冯海俊,杨亚军,陈继平,何仲贵. 中国药剂学杂志(网络版), 2008(06)
• [8]马来酸罗格列酮分散片及胃漂浮缓释片的研制[D]. 冯海俊. 沈阳药科大学, 2008(08)
• [9]离子对RP-HPLC法同时测定复方盐酸二甲双胍缓释片中盐酸二甲双胍和马来酸罗格列酮的含量[J]. 高硕,黄霁,桑艳双,王安娜,孙英华,何仲贵. 沈阳药科大学学报, 2008(07)
• [10]复方盐酸二甲双胍缓释片的研究[D]. 高硕. 沈阳药科大学, 2007(04)

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